急性缺血性卒中低劑量組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓：備選還是新標(biāo)準(zhǔn)？

組織型纖溶酶原激活物（t i s s u e plasminogen activator，tPA）靜脈溶栓是目前唯一被證實(shí)對(duì)急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）有效的內(nèi)科治療手段，但tPA最佳劑量問題一直存在爭(zhēng)議，國際腦血管病指南推薦采用標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）治療。由于種族差異等因素，有人認(rèn)為亞洲AIS患者選擇低劑量tPA可能更為合適。既往一些臨床觀察性或登記性研究已證實(shí)低劑量tPA的有效性和安全性。日本卒中指南是唯一推薦采用低劑量tPA（0.6 mg/kg）靜脈溶栓的國際指南。2016年6月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的卒中強(qiáng)化高血壓控制與溶栓治療研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）又將tPA劑量選擇問題推到風(fēng)口浪尖。為了幫助臨床醫(yī)生解析這一難題，SVN上的這篇文章針對(duì)AIS低劑量tPA靜脈溶栓問題做了新的闡述。

本文納入1992-2016年發(fā)表的24項(xiàng)相關(guān)研究，共11 127例患者，tPA劑量從0.5、0.6、0.75到0.85 mg/kg。這些被納入研究中除一項(xiàng)為前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、開放研究外，其余均為觀察回顧性或登記性研究。

20世紀(jì)90年代有兩項(xiàng)探索靜脈tPA劑量的初步研究，其中一項(xiàng)觀察tPA劑量從0.35、0.60、0.85、0.95到1.08 mg/kg對(duì)發(fā)病90 min內(nèi)AIS患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示0.85 mg/kg比0.60 mg/kg更有效，且劑量≤0.85 mg/kg不顯著增加癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生；另一項(xiàng)研究觀察tPA劑量從0.60、0.85到0.95 mg/kg對(duì)發(fā)病90～180 min內(nèi)AIS患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示兩組采用更高劑量tPA治療患者的sICH顯著增加。這兩項(xiàng)研究尚不能完全得出tPA對(duì)AIS的最佳治療劑量，但為選擇0.9 mg/kg的tPA作為AIS靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)劑量提供了重要依據(jù)。

tPA治療最重要的并發(fā)癥就是sICH?？紤]到種族差異，日本、新加坡、越南、韓國和中國等亞洲國家均對(duì)低劑量tPA溶栓進(jìn)行過探索，日本研究最多，并證實(shí)AIS患者選擇tPA 0.6 mg/kg靜脈治療是有效和安全的，3個(gè)月預(yù)后良好[改良Rankin量表（modified Rankin Score，mRS）評(píng)分0～1分]比例為33.0%～46.6%，而sICH發(fā)生率在3.5%以內(nèi)。因此，2005年以來日本對(duì)發(fā)病3 h內(nèi)AIS患者一直推薦0.6 mg/kg tPA靜脈治療。中國AIS患者，臺(tái)灣地區(qū)和大陸研究結(jié)果不太一致，但重要相同之處是老年（＞70歲）患者選擇低劑量tPA似乎更為安全。

ENCHANTED研究是首個(gè)國際多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，納入13個(gè)國家111個(gè)研究中心共3310例發(fā)病4.5 h內(nèi)AIS患者，其中1419例為中國患者，比較了tPA低劑量組（0.6 mg/kg）和標(biāo)準(zhǔn)劑量組（0.9 mg/kg）靜脈溶栓的有效性和安全性，結(jié)果顯示低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量組主要終點(diǎn)90 d死亡或殘疾（mRS評(píng)分2～6分）發(fā)生率分別為53.2%和51.1%，未達(dá)非劣效性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，但低劑量組sICH和7 d內(nèi)致死性事件發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組；兩組90 d病死率無顯著差異；低劑量組增加了致殘率（mRS評(píng)分2～5分）。雖然ENCHANTED研究也有一些不足和爭(zhēng)議，但證明了低劑量（0.6 mg/kg）tPA靜脈治療雖然安全性更好，sICH風(fēng)險(xiǎn)更低，但有效性仍不如標(biāo)準(zhǔn)劑量，中國患者也不例外。

盡管關(guān)于tPA靜脈溶栓的證據(jù)級(jí)別不高，但這些研究已經(jīng)證明了低劑量tPA靜脈溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)更低，而療效并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量。總之，tPA最佳治療劑量目前仍不清楚，臨床上可首先考慮標(biāo)準(zhǔn)劑量，對(duì)某些特定人群如sICH高風(fēng)險(xiǎn)的AIS患者，選擇低劑量tPA（0.6 mg/kg）可能獲益更好。