顱內(nèi)外動脈并存粥樣硬化斑塊的影像學(xué)研究進展

柳洋，韓華璐，趙錫海，王葦

卒中是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一，具有高發(fā)病率、高死亡率和高復(fù)發(fā)率等特征，其中在我國43%～79%為缺血性卒中[1]，顱頸動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是導(dǎo)致我國缺血性卒中的主要原因。AS是一種系統(tǒng)性疾病，可累及一個或多個部位，醫(yī)學(xué)研究者把同時累及顱內(nèi)動脈和顱外頸動脈的病變稱為顱內(nèi)外動脈并存粥樣硬化斑塊（簡稱并存斑塊）。有研究表明，并存斑塊與缺血性卒中的發(fā)生密切相關(guān)，這些患者未來具有高的心腦血管事件發(fā)病風(fēng)險甚至死亡風(fēng)險[2]。因此，了解并存斑塊的表現(xiàn)特征對于缺血性卒中的防控具有重要意義。影像學(xué)檢查方法是診斷顱內(nèi)外動脈粥樣硬化的重要手段。本文將針對并存斑塊的發(fā)生率、臨床危險因素、與卒中的關(guān)系和影像學(xué)研究進展方面進行綜述。

1 并存斑塊的發(fā)生率

AS癥狀性患者表現(xiàn)為缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。亞洲人群中并存斑塊在癥狀性患者中的發(fā)生率較高。一項基于中國臺灣人群的早期研究顯示，17.6%的癥狀性患者同時存在顱內(nèi)動脈及顱外頸動脈狹窄或閉塞[3]。隨后，Ka Sing Wong等[4]發(fā)現(xiàn)24.3%的癥狀性患者出現(xiàn)顱內(nèi)外動脈并存粥樣硬化性狹窄（簡稱并存狹窄）。2003年Soo Joo Lee等[5]于一項基于韓國人群的研究中發(fā)現(xiàn)，在伴有顱外頸動脈狹窄程度＞30%的缺血性卒中患者中48%有并存狹窄。Bik Ling Man等[2，6-8]基于香港人群的關(guān)于并存狹窄的一系列研究結(jié)果得出，并存狹窄在癥狀性患者中的發(fā)生率為25%～43%。2016年在一項基于中國人群的磁共振管壁成像研究中，并存斑塊在有顱內(nèi)動脈和（或）顱外頸動脈斑塊的癥狀性患者中的發(fā)生率達77.6%[9]。

2 并存斑塊的危險因素

AS是一種系統(tǒng)性疾病，可累及全身單處或多處血管床，發(fā)生于不同血管床的AS其危險因素可能具有一定的差異。關(guān)于并存斑塊的危險因素研究報道較不一致，有待于進一步研究。一項早期研究顯示，并存狹窄的獨立影響因子有年齡增高[比值比（odds ratio，OR）1.03，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.01～1.04，P＜0.01]、低密度脂蛋白＞2.6 mmol/L（OR2.08，95%CI1.36～3.18，P＜0.01）[10]。隨后，一項研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸（χ2=4.92，P=0.023）和脂質(zhì)代謝（χ2=5.96，P=0.015）是并存狹窄的主要危險因素[6]。一項基于韓國人群的研究報道顯示，脂蛋白a（OR4.98，95%CI1.92～12.91）、性別（OR2.80，95%CI1.49～5.27）、糖尿病（OR2.45，95%CI1.46～4.12）與卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史（OR2.09，95%CI1.20～3.66）是并存狹窄的獨立預(yù)測因子[11]。2016年，Lili Wang等[12]構(gòu)建并驗證了一種缺血性卒中患者出現(xiàn)并存狹窄的風(fēng)險評分系統(tǒng)“ADLH2”，該系統(tǒng)包括5個獨立預(yù)測因子，即年齡（A）、糖尿病（D）、低密度脂蛋白（L）、高血壓（H）和心臟病（H），“ADLH2”評分系統(tǒng)判別并存狹窄的曲線下面積為0.672（95%CI0.631～0.712）。

3 并存斑塊與缺血性卒中的關(guān)系

顱內(nèi)外AS是我國缺血性卒中的主要原因。并存斑塊與卒中的發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，與卒中的復(fù)發(fā)也密切相關(guān)。Ka Sing Wong等[4]報道，在缺血性卒中患者中，并存狹窄組患者較顱內(nèi)動脈組和顱外頸動脈組均有較高的死亡風(fēng)險（log rank=9.64，P=0.008）和腦血管事件發(fā)病風(fēng)險（log rank=11.56，P=0.003）。Bik Ling Man等[2]研究了關(guān)于缺血性卒中患者的并存狹窄與卒中的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有并存狹窄患者較沒有并存狹窄患者有更高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險（41%vs22%，P=0.002），可能的機制是并存斑塊患者有更大的斑塊負荷和并存斑塊間存在協(xié)同效應(yīng)。一項磁共振管壁成像研究還發(fā)現(xiàn)，并存斑塊的數(shù)量是卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因子（OR3.16，95%CI1.03～9.71，P=0.044）[9]。所以并存斑塊的檢出對卒中防治有重要意義。

4 并存斑塊的影像學(xué)研究進展

影像學(xué)檢查為并存斑塊提供了重要的診斷依據(jù)，對預(yù)防缺血性事件的發(fā)生有重要意義。傳統(tǒng)的血管影像學(xué)方法都可以有效地觀察顱內(nèi)外動脈管腔狹窄程度，評估病變的嚴重程度。但由于動脈存在正性重構(gòu)效應(yīng)[13]，這些方法常造成低估現(xiàn)象，而且它們均無法清楚顯示斑塊成分，對斑塊穩(wěn)定性評估能力有限。近年來不斷發(fā)展的磁共振管壁成像，不僅能顯示血管管腔狹窄，還能直接觀察管壁，是目前評價腦血管AS易損斑塊的最佳無創(chuàng)性影像學(xué)手段。該方法可以對斑塊進行定性、定量分析并評估斑塊的穩(wěn)定性，其中多對比度三維（three dimensional，3D）磁共振管壁成像還可以應(yīng)用顱頸聯(lián)合成像技術(shù)一站式觀察并存斑塊，為臨床卒中的防治提供重要依據(jù)。

4.1 傳統(tǒng)的血管檢查方法 傳統(tǒng)的血管影像學(xué)檢查各有優(yōu)缺點，主要有以下幾種：①頸部血管彩色多普勒超聲，是臨床上篩查和診斷頸動脈斑塊的首選方法，可以顯示管腔狹窄程度、斑塊回聲特點、測量血管壁內(nèi)中膜厚度和準確分析血流信號及血流頻譜，還可以利用超聲造影顯示斑塊內(nèi)新生血管。但是超聲成像存在局限性：受操作者熟練程度影響較大，難以區(qū)分重度狹窄和完全閉塞，難以識別斑塊內(nèi)出血。②經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD），用于顱內(nèi)動脈病變的診斷。除觀察管腔外，TCD還可以實時評估血流速度、血流搏動和微栓子。但由于顱內(nèi)血管位置深、管腔細小，TCD成像存在局限性。③數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），是腦血管成像的“金標準”，可以清晰、實時顯示血管管腔形態(tài)。但是，DSA有輻射，并且是一種侵入性檢查，在操作中可能引起斑塊脫落造成腦血管事件的發(fā)生。④計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA），是目前臨床上最常用的檢查管腔狹窄程度的無創(chuàng)性影像手段。但CTA對存在嚴重鈣化的AS病變管腔狹窄程度的評估存在高估現(xiàn)象，對斑塊內(nèi)部構(gòu)成的區(qū)分不佳，對斑塊穩(wěn)定性判斷能力有限。⑤磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA），主要有兩種方式，3D時間飛躍法MRA（3D time-of-flight magnetic resonance angiography，3D TOF-MRA）和對比增強MRA（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）。3D TOF-MRA是利用血液流動與管壁及周圍組織形成對比直接顯示血管。在多對比度磁共振管壁成像方法中，3D TOF序列是區(qū)分纖維帽破潰和表面鈣化重要的成像序列之一，但在評價狹窄程度方面，具有夸大效應(yīng)，無法區(qū)分重度狹窄和完全閉塞。CE-MRA需要靜脈注入順磁性對比劑（釓劑）縮短T1弛豫時間來進行成像，但可以避免血流方向和流速的影響，對血管腔的顯示較TOF-MRA可靠[14]。

4.2 多對比度磁共振管壁成像 磁共振管壁成像早期應(yīng)用于頸動脈粥樣硬化斑塊，能夠顯示管壁，定性分析斑塊成分，與組織病理結(jié)果高度一致，定量分析結(jié)果也具有較好的可重復(fù)性，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.73～0.99[15-16]。目前顱內(nèi)動脈缺乏病理學(xué)證據(jù)，但有研究表明顱內(nèi)動脈斑塊成分的信號特征與頸動脈斑塊特征一致[17]。磁共振管壁成像技術(shù)的發(fā)展逐步地提高了圖像質(zhì)量。下面主要針對成像序列和線圈的不斷優(yōu)化方面進行概述。

4.2.1 成像序列 傳統(tǒng)的二維（two dimensional，2D）磁共振管壁成像采用多個序列聯(lián)合診斷，以提高檢測的敏感度和特異度。常用的多對比度成像序列主要包括TOF、T1加權(quán)（T1-weighted，T1W）、T2加權(quán)（T2-weighted，T2W）、質(zhì)子密度加權(quán)（proton density weighted，PDW），可以清晰顯示管腔和管壁邊界以及斑塊成分間的信號差別。此外，增強T1W可以為纖維帽和脂質(zhì)核成像之間提供更好的對比，還可顯示斑塊內(nèi)新生血管及炎癥情況。2002年Jian-Ming Cai等[15]以美國心臟學(xué)會病理分型為標準，應(yīng)用上述4個多對比度序列對頸動脈進行2D管壁成像，提出了AS斑塊的磁共振成像分型，可以較清楚地區(qū)分斑塊成分，即脂質(zhì)核、鈣化、斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH）和纖維帽等。2014年Zhaoyang Fan等[18]開發(fā)了MATCH（multicontrast atherosclerosis characterization）技術(shù)，目前僅能用于頸動脈2D管壁成像，可以在一個成像序列中短時間內(nèi)（5 min）分辨出斑塊多種成分信息。顱內(nèi)血管細小迂曲、位置深，對影像的空間分辨率要求較高。Ming-li Li等[19]采用高分辨快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE）-T2W矢狀面成像技術(shù)能較清晰顯示大腦中動脈，并發(fā)現(xiàn)其在檢測管壁異常時有較好的觀察者內(nèi)（κ=0.75，95%CI0.59～0.91）和觀察者間（κ=0.81，95%CI0.67～0.96）重復(fù)性。但這種顱內(nèi)動脈2D管壁成像是通過逐層掃描方式進行圖像采集，層面間分辨率低，存在部分容積效應(yīng)，縱向覆蓋范圍小，掃描時間長，所以它很難精確評估顱內(nèi)動脈的管壁增厚和斑塊成分，難以在臨床推廣應(yīng)用。

與2D管壁成像相比，3D管壁成像能夠明顯提高圖像質(zhì)量，成像范圍明顯增大，可以在任意方向進行圖像重建，掃描時間大幅縮短，還能減少部分容積效應(yīng)，使斑塊定量分析更為精準。目前用于顱頸動脈成像常采用多對比度3D管壁成像序列，主要有以下幾種：①3D運動敏感驅(qū)動平衡準備快速梯度回波（3D motion sensitized driven equilibrium prepared rapid gradient echo，3D MERGE）序列，由Niranjan Balu等[20]于2011年提出，與2D PDW成像相比，3D MERGE成像有效對比噪聲比（contrast-to-noise ratio，CNR）明顯增高[（4.2±1.8）vs（2.7±1.6），P＜0.0001]。該序列具有良好的血流抑制效果，縱向覆蓋范圍可達150 mm，可用于顱頸動脈管壁成像。②3D磁化強度預(yù)備梯度回波（3D magnetization prepared rapid gradient echo，3D MPRAGE）序列，對IPH成像敏感，對IPH大小的識別與病理結(jié)果的一致性較好（r=0.813）[21]，常用于頸動脈成像。③3D快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）序列，被應(yīng)用于不同的磁共振平臺并進行優(yōu)化，得到CUBE（GE公司）、SPACE（Siemens公司）和VISTA（Philips公司）序列，可獲得T1W、T2W、PDW圖像，被廣泛用于顱內(nèi)動脈管壁成像，也可用于頸動脈成像。變延遲進動定制激發(fā)（delays alternating with nutation for tailored excitation，DANTE）的血流與腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）抑制方法和3D TSE序列的配合使用，使得成像質(zhì)量顯著優(yōu)化。Jinnan Wang等[22]采用3D VISTA進行顱內(nèi)動脈壁成像，DANTE-VISTA圖像與常規(guī)VISTA圖像相比，可明顯改善管腔與管壁的CNR[（10.55±3.79）vs（9.34±3.54），P＜0.001]及CSF與管壁的CNR[（4.62±3.19）vs（0.78±2.30），P＜0.001]。④3D同時非造影增強血管成像和斑塊內(nèi)出血成像（3D simultaneous non-contrast angiography and intraplaque hemorrhage，3D SNAP），對IPH敏感，通過一次圖像采集（5 min）可同時得到非增強的血管造影圖像和易于分辨IPH的T1*圖像，可用于顱頸動脈管壁成像。有研究顯示，3D SNAP-MRA與3D TOF-MRA具有較高的一致性（κ=0.79，95%CI0.56～0.99），且3D SNAP-MRA對大腦中動脈最小可見分支的顯示效果優(yōu)于TOF圖像（P=0.017）[23]。

顱頸聯(lián)合成像技術(shù)采用上述多對比度3D管壁成像序列，可進行頸動脈至顱內(nèi)動脈的大范圍血管成像，可以一次性觀察并存斑塊的信息，縮短了成像時間。Zechen Zhou等[24]采用顱頸聯(lián)合成像技術(shù)，通過3D-MERGE、T2-VISTA和SNAP序列實現(xiàn)了顱頸動脈大范圍成像，該方法可以較短時間內(nèi)（15 min）清晰顯示管壁及部分AS斑塊成分。

4.2.2 線圈 磁共振檢查的線圈作為磁共振系統(tǒng)的重要組成部分，其性能是決定磁共振成像質(zhì)量的重要因素。線圈的不斷優(yōu)化能逐步地提高圖像質(zhì)量。另外，并行采集技術(shù)的引入能明顯地減少各序列掃描時間，最大限度地發(fā)揮多通道相控陣線圈的能力[25]。

早期Cecil E. Hayes等[26]設(shè)計的4通道頸動脈相控陣表面線圈可以明顯改善信噪比（signal-to-noise ratio，SNR），清晰顯示管壁。后來，研究者開發(fā)出一種8通道頸動脈相控陣表面線圈，較4通道相控陣線圈在顯示頸動脈管壁上可以進一步提高SNR和CNR（1.4倍，P≤0.0001），有更高的空間分辨率和覆蓋更大的掃描范圍[27]。用于顱內(nèi)血管成像的頭部線圈，從早期的單通道頭部線圈發(fā)展到32通道頭部線圈，成像質(zhì)量也隨著通道數(shù)的增加逐步提高。頭頸聯(lián)合相控陣線圈（神經(jīng)血管線圈）主要用于頭頸部血管的檢查。早期4通道頭頸聯(lián)合線圈，能滿足全頭頸MRA成像的需求，但掃描時間長，獲得的圖像質(zhì)量不高。8通道神經(jīng)血管陣列線圈提高了成像速度和質(zhì)量，可一次性完成顱頸動脈的大范圍掃描而不必更換線圈[28]。一項高分辨率磁共振成像研究中，32通道線圈系統(tǒng)（24通道頭部線圈+8通道頸動脈線圈）可以行大范圍的顱頸動脈聯(lián)合成像，較標準的線圈配置（12通道頭部線圈+4通道頸部線圈+8通道頸動脈線圈）SNR提高了53%[29]。清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心自主研發(fā)的采用并行采集技術(shù)的36通道神經(jīng)血管線圈，可以涵蓋整個顱內(nèi)外動脈大范圍成像，避免頸動脈和頭部線圈切換。該線圈系統(tǒng)有較好的血流抑制效果（P＜0.0001），較8通道頭或頸部線圈、16通道神經(jīng)血管線圈均有更高的SNR[30]。

醫(yī)學(xué)影像軟硬件技術(shù)的不斷發(fā)展進步給顱內(nèi)外動脈并存粥樣硬化疾病的診斷提供了更加有效的診斷和評估工具。應(yīng)用最新的成像技術(shù)，可以進一步探索顱內(nèi)外動脈并存粥樣硬化斑塊的特征及其臨床意義，從而有效防控缺血性卒中。