正常范圍同型半胱氨酸不同水平與復(fù)發(fā)性腦梗死的相關(guān)性研究

江利敏，楊佳蕾，李小剛

腦梗死是由多種原因?qū)е戮植磕X組織血液供應(yīng)障礙，缺血組織區(qū)發(fā)生缺血缺氧性壞死，最終引起相應(yīng)損傷區(qū)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。腦梗死具有較高的死亡率和殘疾率的特點(diǎn)，而腦梗死的復(fù)發(fā)對患者生命健康及家庭、社會(huì)均有很大危害，因此進(jìn)行腦梗死的二級預(yù)防工作顯得尤其重要[1-2]。高水平的同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是多種疾病的危險(xiǎn)因子，更是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]，其可致血管損傷并誘發(fā)炎癥、易化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、加重認(rèn)知障礙、嚴(yán)重影響急性腦梗死預(yù)后并且與腦梗死復(fù)發(fā)密切相關(guān)[5-7]。目前多項(xiàng)研究結(jié)果提示高Hcy是影響腦梗死復(fù)發(fā)率和死亡率的關(guān)鍵因素，而Hcy水平在正常范圍內(nèi)的患者一般復(fù)發(fā)率和死亡率較低[7]。本文將探討正常高值Hcy水平與腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性，為進(jìn)一步明確Hcy控制水平提供臨床研究基礎(chǔ)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選取河南省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年6月-2017年6月收治的600例急性腦梗死患者為研究對象。患者年齡55～75歲，平均（65±2.4）歲，其中男326例，女274例，根據(jù)發(fā)病類型分為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死組（243例）、腦栓塞組（146例）、小動(dòng)脈閉塞性腦梗死組（211例）。將有腦梗死病史的患者納入復(fù)發(fā)組（211例），無腦梗死病史的為初發(fā)組（389例）。抽取同期非急性腦血管病住院患者200例作為對照組，患者年齡54～73歲，平均（63±3.1）歲，其中男102例，女98例。600例研究對象與對照組患者比較，年齡、性別等一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》版診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②復(fù)發(fā)性腦梗死判斷標(biāo)準(zhǔn)：前次腦梗死發(fā)病后超過1個(gè)月后復(fù)發(fā)，并且在上次神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)和癥狀消失后再次出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能受損，進(jìn)行頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)有新的梗死灶；③所有患者均簽署知情同意書[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入選前3周內(nèi)服用過影響Hcy代謝的藥物，如茶堿、氨甲蝶呤、左旋多巴、苯妥英鈉、卡馬西平、葉酸、維生素B6、維生素B12等藥物；②合并肝腎功能不全、甲狀腺功能異常、急性感染、惡性腫瘤等可能影響Hcy水平的疾病。

1.2 方法 所有患者入院后進(jìn)行血漿Hcy測定：①采血前不可食用蛋白含量高的食物；②于入院次日晨空腹抽取患者2 ml靜脈血，肝素進(jìn)行抗凝，使用循環(huán)酶檢測法對血漿Hcy進(jìn)行測定，試劑盒及校準(zhǔn)物（批號11-0916，北京九強(qiáng)生物），羅氏全自動(dòng)分析儀分析檢測指標(biāo)。

1.3 Hcy參考范圍 成人≤15 μmol/L。Hcy異常：Hcy＞15 μmol/L，正常范圍Hcy高水平（高Hcy）：10 μmol/L＜Hcy＜15 μmol/L，正常范圍Hcy低水平（低Hcy）：Hcy≤10 μmol/L[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分別使用（）和百分比（%）表示計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料，并分別用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。組間比較采用單因素相關(guān)分析和Logistic多因素回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同類型腦梗死患者與對照組Hcy水平比較 大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死組、腦栓塞組、小動(dòng)脈閉塞性腦梗死組與對照組Hcy水平分別為（16.09±7.69）μmol/L、（14.69±5.62）μmol/L、（13.80±5.26）μmol/L、（8.17±4.27）μmol/L，三組Hcy水平與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.639、4.418、3.770，P＜0.001）。

2.2 初發(fā)組與復(fù)發(fā)組高Hcy患者與低Hcy患者 所占比例的比較 初發(fā)組中高Hcy患者占25.4%（99例），復(fù)發(fā)組中高Hcy患者占35.1%（74例），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.171，P=0.013）。初發(fā)組中低Hcy患者占47.81%（186例），復(fù)發(fā)組中低Hcy患者占12.80%（27例），比較亦差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.352，P=0.006）。

2.3 各危險(xiǎn)因素與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系 單因素分析顯示，年齡、高血壓、糖尿病、高Hcy是腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)因素（表1）。多因素Logistic回歸分析顯示，高Hcy[比值比（odds ratio，OR）1.5，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.043～2.159，P=0.029]、高血壓（OR1.366，95%CI1.031～1.809，P=0.030）是腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 影響復(fù)發(fā)性腦梗死的單因素分析

3 討論

高Hcy不僅是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且增加患者復(fù)發(fā)的概率[11]。Hcy是氨基酸半胱氨酸的同系物，是一種含硫氨基酸，可被循環(huán)至甲硫氨酸或轉(zhuǎn)硫化為吡哆醛-5-磷酸所需的胱硫醚[12]，屬于反應(yīng)性血管損傷氨基酸的一種，其含量增加是誘發(fā)缺血性血管病的重要原因，在一定程度上還能引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、冠狀動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病。Hcy血漿水平升高可能是高半胱氨酸代謝酶特別是胱硫醚-β合酶和5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶突變的結(jié)果。此外，Hcy代謝所需的B族維生素輔因子[包括葉酸、維生素B6（磷酸吡哆醛）和（或）維生素B12（甲基鈷胺素）]的營養(yǎng)缺乏可誘導(dǎo)高同型半胱氨酸血癥[13]。相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)，Hcy增加會(huì)通過導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量的超氧化物和過氧化物，減少一氧化氮的生成等機(jī)制損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增加血栓形成的機(jī)會(huì)和出血傾向，還可通過增強(qiáng)環(huán)氧化物水解酶表達(dá)而減弱環(huán)氧花生四烯酸對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[14-16]，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌持續(xù)收縮，造成組織缺氧，導(dǎo)致血管壁厚度增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，干擾纖溶活性。通過上述途徑，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血栓形成，引起腦血管事件[12]。

在本研究中，復(fù)發(fā)組中高Hcy占35.1%，明顯高于初發(fā)組的25.4%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.171，P=0.013），初步說明高Hcy與腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān)。在復(fù)發(fā)性腦梗死與年齡、高血壓、糖尿病、高Hcy的Logistic多元回歸分析中發(fā)現(xiàn)，高Hcy仍與腦梗死的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了高Hcy是腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究的局限性：首先，本研究的參與患者來源于河南省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，可能因受地域所限不能代表所有卒中人群；其次，雖然采血前嚴(yán)格控制各種可能會(huì)影響Hcy水平的因素，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能仍存在一定的偏差。

綜上所述，血漿Hcy水平在腦梗死初發(fā)組及復(fù)發(fā)組間存在差異，高Hcy是腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效控制腦梗死患者Hcy在正常范圍內(nèi)，對于降低腦梗死復(fù)發(fā)率和致殘率具有非常重要的意義。