血流導向裝置在顱內動脈瘤治療中應用的血流動力學研究進展

陳俊凡，楊新健，劉健

血流導向裝置（flow diverter，FD）是一種新型的介入治療顱內復雜動脈瘤的裝置，如Pipeline栓塞裝置（Pipeline embolization device，PED）（ev3-Covidien，Irvine，CA，USA）、Silk FD（Balt Extrusion，Montmorency，France）等，而Tubridge FD（微創神通，上海）由國內自主研制，目前也開始在臨床應用[1]。FD是基于一種新的理念，將流入動脈瘤的血流導向載瘤動脈遠端，并促使瘤內血液逐漸形成血栓，FD的應用將顱內動脈瘤介入治療由動脈瘤內栓塞治療時期推進到載瘤動脈重建時期。FD的出現為梭形、大型或巨大顱內動脈瘤等復雜動脈瘤治療提供了一種新的方法[2-3]，由于其在治療顱內動脈瘤方面表現出的優異療效和安全性，臨床應用越來越廣泛[4-6]。在國外FD臨床研究中，長期隨訪動脈瘤的完全栓塞率可達76%～96%[7-13]，國內Tubrige FD的前瞻性研究中，動脈瘤治療后6個月隨訪完全栓塞率也達到了75.34%[14]。另外，在應用Pipeline治療動脈瘤的觀察性登記研究（Aneurysm Study of Pipeline in an Observational Registry，ASPIRe）中發現，PED治療的未破裂動脈瘤患者中與治療相關的神經功能并發癥和死亡的總發生率為6.8%[6]，而在國際性PED回顧性研究（international retrospective study of the pipeline embolization device，intrePED）中這一數值為8.4%[5]。最近報道的一項對無法用彈簧圈或治療失敗的動脈瘤應用Pipeline治療（Pipeline for uncoilable or failed aneurysms，PUFS）的研究中，大型、巨大型復雜動脈瘤應用PED治療，未觀察到與治療相關的神經系統并發癥發生[4]。

盡管FD取得了良好的臨床效果，但是仍然存在一部分動脈瘤在接受FD治療后閉塞不完全或長期不愈合，因此探究顱內動脈瘤經FD治療后的預后影響因素成為臨床上的熱點話題。FD的設計理念是通過改變血流狀態而治愈動脈瘤，而血流動力學研究為探索FD如何影響血流狀態、進而影響動脈瘤的轉歸提供了重要契機。本文主要從血流動力學的角度出發，對FD相關國內外研究進展進行綜述。

1 血流導向裝置對血流的影響

有學者對顱內動脈瘤應用FD治療時動脈瘤血流動力學變化進行了研究，發現FD置入后的瘤內平均壁面切應力（wall shear stress，WSS）顯著下降（減少40.7%），瘤內血液流入量顯著減少（減少52.2%），血液在瘤內滯留時間顯著增加（增加了224.1%），而瘤內壓力無明顯變化[15]。FD的血流導向作用受動脈瘤和載瘤動脈的形態以及二者的相對位置影響，動脈瘤距離載瘤動脈彎曲處越遠，經FD治療后血管彎曲的內側動脈瘤、沒有近端狹窄的動脈瘤和較大的動脈瘤血流減少得越多，即FD對載瘤動脈內血流重新分布的作用也更大[16]。這些研究促使臨床醫師對動脈瘤FD治療后瘤內血流的改變有了更進一步的認識，在對FD個體化應用中血流是如何變化的也有了更清晰的思路。

FD是由金屬絲編織設計的一種支架，完全打開后支架表面金屬覆蓋率大大增加，在臨床治療中可進行多重釋放、密集推送等多種技術操作，這些操作對血流狀態會產生什么樣的影響呢？Wang Chao等[17]的研究發現兩個重疊FD的置入比單一FD置入可以使瘤內WSS進一步減少21.29%，瘤內流速進一步減少16.39%。FD重疊釋放可以增加金屬覆蓋率，進而可以增強血流導向作用并促進瘤內血栓形成。同樣，密集推送釋放FD使其在瘤頸處的金屬覆蓋率局部增高也可造成動脈瘤處動力學進一步改變。有研究發現當FD于瘤頸處的金屬覆蓋率分別達到50%和36%時，應用在囊狀動脈瘤其瘤內血流流入量分別減少62%和50%，用在梭形動脈瘤分別減少57%和36%[18]。

密集推送和重疊釋放FD這兩種技術方式對血流的影響是否一樣？有研究發現在囊狀動脈瘤中單獨密集推送釋放FD的血流導向作用小于兩個重疊FD釋放方式；在梭形動脈瘤中密集推送釋放單獨FD的血流導向作用大于兩個重疊FD釋放方式；局部密集推送釋放FD使瘤頸中心支架覆蓋區域＞瘤頸面積1/2時能達到比重疊釋放更好的血流改變效果，尤其在梭形動脈瘤中效果更顯著[19]。

綜上所述，FD在正常釋放以及密集推送和重疊釋放等條件下對動脈瘤以及載瘤動脈周圍血流狀況的改變作用都是非常明顯的，而這兩種技術手段在個體化應用時孰優孰劣還需個體化分析。FD優異的血流導向作用是其臨床應用中獲得良好臨床效果的基礎，而血流動力學的改變對動脈瘤栓塞后的預后影響是當前備受關注的另一個熱點話題。

2 血流動力學因素對預后的影響

2.1 血流導向裝置影響動脈瘤愈合的血流動力學分析 一項應用FD治療動脈瘤的血流動力學研究表明，FD置入可以使平均動脈瘤內流速、最大瘤內流入率和平均WSS降低，這些指標的降低預示著動脈瘤的閉塞；而研究中未閉塞的1例動脈瘤的瘤內平均流速和平均WSS均降低了60%以上，且此例動脈瘤預后不佳，血流動力學分析顯示此例FD沒有改變血流中原本存在的入射血流和渦流數量；而另外一例和此例動脈瘤形態位置類似的動脈瘤使用FD治療后，由于FD改變了瘤頸處的入射血流，達到了滿意的效果，其中動脈瘤內流速減少了19%，WSS減少了44%。瘤內血流量、瘤內血流速和WSS減少到一定程度會促進動脈瘤內血栓形成，但是血流形式的改變也至關重要[20]。在另一項研究中，FD治療后動脈瘤瘤頸處的血流流速和WSS都是下降的，但瘤頸處的血流速度不均勻分布，并且這些入射血流與動脈瘤不良預后相關[21]。這兩項研究表明了動脈瘤內和瘤頸處的血流流速和WSS下降程度與動脈瘤良好預后明顯相關，瘤頸處存在不穩定入射血流與動脈瘤不良預后相關，即FD對血流改變的形式也是影響動脈瘤閉塞的一個重要因素。

一項比較同一動脈瘤內栓塞部位和未栓塞部位的血流動力學研究發現，有殘留的動脈瘤瘤頸寬度更大（P=0.0015），在動脈瘤未閉塞部位的流速、渦流數和WSS大約是閉塞區域的2.8倍（P＜0.0001）[22]。快栓塞組動脈瘤在治療后的平均血液流入率、動能和流速相對于慢栓塞組均更小（P＜0.05）[23]。快栓塞組動脈瘤在PED置入后入射血流的平均流速、流入率和平均剪切速率（血流速度相對于血管半徑的變化速率）相比慢栓塞組動脈瘤均更低（P＜0.05）[24]。綜上所述，血流的流速對動脈瘤栓塞效果和動脈瘤栓塞的快慢有重要影響，是影響動脈瘤預后一個非常重要的指標。

FD可對流入動脈瘤的血液流入量產生影響。FD在瘤口處所提供的阻力（對進入動脈瘤血流的抵抗力）大于載瘤動脈內血流的驅動力（血流進入動脈瘤的動能，主要與流速相關）有利于動脈瘤栓塞；應用FD后入射血流的角度更大（入射血流和動脈瘤頂的角度）也有利于動脈瘤愈合，這與血流進入動脈瘤后流速的下降有關[25]。這兩個原因或許可以解釋動脈瘤瘤頸處存在不穩定血流是不良預后的危險因素之一[21-22]。一項探討了4例復雜動脈瘤的血流動力學研究發現，FD治療后完全閉塞的動脈瘤瘤內平均流速、流入率和WSS均降低較大；另外，引流動脈的存在會導致動脈瘤長期不完全閉塞，即使血流動力學指標已經明顯下降（瘤內血流流速、流入率和WSS分別降低了77.7%、53.0%和84.4%）[26]。一項大宗病例的回顧性研究（157個動脈瘤，其中26個累計分支）發現，完全栓塞的動脈瘤和不累及分支血管有關，6個月隨訪時不累及分支組和累及分支組動脈瘤栓塞率為84%vs40%（P＜0.001）；1年隨訪時不累及分支組和累及分支組動脈瘤栓塞率為93.10%vs60%（P＜0.001）[27]。以上研究提示臨床在預測FD治療后動脈瘤轉歸時，不僅要關注進入瘤內血液入射程度和入射角度的改變，還要考慮載瘤動脈重建的程度以及動脈瘤是否累及分支。

2.2 術后出血事件的分析以及血流導向裝置結合彈簧圈的動力學探討 FD結合疏松填塞彈簧圈是近來治療動脈瘤的主要方式，這種方式通過改變動脈瘤血流形式來治療動脈瘤并降低動脈瘤破裂風險，有助于促進瘤內血栓形成，并為初始階段的瘤內無血栓狀態提供即時保護，對于破裂風險較高以及解剖結構復雜的動脈瘤不失為一種安全有效的治療方式[28]。

至于FD置入后動脈瘤發生破裂以及術后腦實質內出血的原因，目前尚未完全明確，有研究認為FD置入后瘤內壓力遲發性增高可能是導致大動脈瘤術后破裂的血流動力學機制[29]；也有研究認為動脈瘤內血栓是導致動脈瘤破裂的原因，因為瘤內血栓含有各種蛋白酶，這些酶具有高蛋白水解活性，可參與動脈壁降解并導致動脈瘤破裂出血[30-32]。

除了動脈瘤破裂引起的出血，FD置入后遲發性同側腦實質出血（delayed ipsilateral intraparenchymal hemorrhage，DIPH）也成為臨床關注的熱點話題。有研究認為DIPH的發生可能與雙聯抗血小板藥物的使用、血管內壓力變化以及患者的血壓有關[33]。也有研究認為DIPH的發生與FD使用后血壓波形的傳遞產生變化有關系，這種波形變化會增加動脈瘤處和動脈瘤遠端血管的壓力，最終造成遠端的腦實質出血[34]。有血流動力學相關研究指出DIPH患者出血側的血流速度和WSS高于對側[35]，且FD置入后，同側大腦中動脈處的壓力與體循環平均血壓的比值高于對側（0.94vs0.89，P=0.03）[36]。另一研究也發現相對于未出血側，DIPH患者同側大腦中動脈平均血流速度在FD置入后增加更顯著（39.5%vs5.5%）[37]。這些血流速度的變化表明在腦動脈瘤經FD治療后發生DIPH的患者，其遠端腦血流動力學改變是DIPH發生的危險因素。

既然FD結合彈簧圈的方法對于治療高危破裂風險動脈瘤是一種更優的選擇，那么FD結合彈簧圈的治療方式對血流動力學指標和動脈瘤結局產生多大影響呢？Jing Linkai等[38]探討Tubridge FD結合彈簧圈治療動脈瘤對血流狀態的影響結果發現，單獨FD置入可以使所有動脈瘤瘤內平均流速和WSS降至置入前的37%和45%，低切應力面積（low stress area，LSA）升至置入前的458%；而FD結合彈簧圈可以更進一步降低瘤內平均流速和WSS（54%和66%），更進一步升高LSA（1001%）。國外一項研究更精確分析了FD和彈簧圈各自在血流改變中的作用，結果發現在對流入率的改變方面，單獨FD的作用要高于單純彈簧圈栓塞；而在減小瘤內平均流速方面，單獨FD的作用遜于單純彈簧圈栓塞，這表明FD主要起血流導向作用從而減少動脈瘤內入射血流量，而彈簧圈栓塞主要作用是降低瘤內血液流速，從而促進瘤內血液淤滯形成血栓[39]。因此，FD結合彈簧圈治療動脈瘤，比單純FD治療對血流的影響更大，能進一步減少瘤內入射血流，加速動脈瘤閉塞，并對動脈瘤形成初步保護，尤其對破裂風險較高和結構復雜的動脈瘤，不失為一種更積極的治療方式。

目前的研究從多方面探討了FD應用對血流的影響，分析影響動脈瘤預后的血流動力學因素，也探討了動力學因素與FD術后并發癥的關系，這對于臨床中更合理應用FD有很大幫助。進入瘤內的血流流速、流入量和WSS是當前研究中應用較多、比較公認的血流動力學指標，而其他血流動力學指標尚需進一步研究探討。

3 總結與展望

眾多研究已經表明了血流動力學因素是影響FD置入后顱內動脈瘤轉歸的重要因素。FD治療后進入動脈瘤的入射血流流速、流入量和WSS的降低與動脈瘤愈合密切相關；而FD結合彈簧圈栓塞治療可進一步降低動脈瘤入射血流流速，加速動脈瘤愈合，并為動脈瘤提供初步保護。未來關于FD影響血流動力學的研究將會更加完善，而對于影響動脈瘤預后的風險因素分析將有助于臨床醫師選擇更合理的動脈瘤治療方案，利于取得更佳的動脈瘤治療效果，提高患者臨床預后。