肺結核合并糖尿病耐藥機制及其與血糖水平關系

王彩琳 李元軍 韓笑 李春瑜

1 肺結核與糖尿病的相互關系

肺結核合并糖尿病患者是指同時罹患有肺結核病與糖尿病2種疾病的人群。近些年來很多證據表明糖尿病是患肺結核病的重要危險因素之一。糖尿病患者感染結核的可能性是正常人群3～4倍[1]。近些年來，雖然肺結核發病率出現逐漸減少的趨勢，但結核合并糖尿病患者的比例卻在逐漸增加[2]。每10個肺結核患者中大約有1～2個人合并糖尿病[3]。有研究表明：糖尿病不僅增加了結核病的患病風險，而且影響了抗結核藥物的治療效果，很大程度上增加了治療的失敗率與復發率[4]，導致病程進展快、治療周期延長、不良反應增加、耐藥率升高。既加重了患者的病情與醫療費用，也提高了醫生的治療難度與社會醫療負擔。因此針對該患病人群中耐藥情況及其與血糖水平關系的分析有利于指導臨床用藥、選擇合適的治療方案及對預后影響進行評估。

2 肺結核合并糖尿病的發病機制

目前肺結核合并糖尿病的發病機制主要有以下幾個方面。

2.1 三大營養物質代謝紊亂 血糖水平較高者體內葡萄糖、蛋白質、三酰甘油、膽固醇、丙酮酸等水平異常升高，使患者免疫功能受損，不僅為結核桿菌提供了良好的繁殖環境，還加快其繁殖速度。

2.2 維生素A缺乏 糖尿病患者血糖水平控制不佳者普遍存在維生素A缺乏，而維生素A對免疫系統起調節作用，可保護機體不受過氧化物的損傷，其缺乏將加重免疫異常，且將導致呼吸道黏膜和免疫系統損害，增加細菌感染的機會[5]。

2.3 瘦素 糖尿病患者中，細胞因子瘦素調節食欲功能失調，使血糖水平控制不佳，加重糖尿病進程，而我國學者[6]研究發現結核病患者瘦素也處于低水平狀態，可見瘦素在結核病及糖尿病之間存在一定的相關性。

2.4 氧化應激 肺結核患者體內氧化應激呈病理性加重狀態，活性氧自由基的增多可導致胰島素抵抗，另外血糖水平增高可促進氧化應激影響胰島素的分泌及作用，加速糖尿病的進程[7]。

2.5 轉化生長因子β1(transforming growth factor β，TGFβ) 它是一種具有免疫抑制作用的負調控因子，在肺結核或者糖尿病患者體內其水平都明顯升高，它通過自殺相關因子/自殺相關因子配體(Fas/Fas L)系統介導大量T細胞丟失，抑制免疫，增加宿主對結核桿菌的易感性[8]。

2.6 抗結核藥物的影響 利福平、吡嗪酰胺等抗癆藥物在治療過程中會造成一定程度肝腎功能的損害，從而影響糖代謝，使血糖水平難以控制；另一方面，長期糖尿病可引起肝腎損害等并發癥，影響抗結核藥物的使用劑量及療程，對結核病的治療造成了一定困擾。

3 結核分枝桿菌的耐藥機制

結核分枝桿菌的耐藥性不能利用質粒的介導作用從其他細菌得到，只能由染色體的介導作用獲得耐藥，目前研究大多是針對于藥物的作用靶位和相關基因突變[9]。其耐藥機制主要為以下幾點。

3.1 內在耐藥性 即細胞壁通透性障礙的情況下藥物無法快速進入細胞壁間隙，產生了分枝桿菌內在性耐藥。

3.2 獲得性耐藥 主要是由于基因突變所致，基因突變導致抗生素靶位產生變異使藥物在細胞內處于失活狀態。①異煙肼耐藥性的原因主要包括katG基因的插入、缺失以及點突變[10]。也有研究表明[11]，kasA和ndh等出現的基因變化和異煙肼耐藥有著密切的聯系。②利福平的耐藥與rpob基因突變相關。③乙胺丁醇的耐藥與阿拉伯糖基轉移酶編碼基因的操縱子embA、embB和embC突變相關。④氨基糖苷類藥物：rrs基因和rpsl基因之間產生突變對鏈霉素產生耐藥。而對紫霉素和卷曲霉素耐藥的原因主要是tlyA基因[12]。⑤DncA基因突變會導致吡嗪酰胺耐藥。⑥thyA基因突變也可使對氨基水楊酸鈉發生耐藥。⑦編碼細菌DNA螺旋酶gyrA基因出現突變，會導致氟喹諾酮類藥物的耐藥[13]。

3.3 結核分枝桿菌外排泵的表達 相關研究發現結核分枝桿菌可以產生藥物主動外排泵表達的現象，可以泵出細胞內所含藥物導致細胞內部藥物濃度降低，無法對分枝桿菌的生長產生有效的抑制，進而產生抗菌藥物的耐受性[11]。

4 肺結核合并糖尿病耐藥率增加的因素

有研究表明血糖水平較高者糖、蛋白質、脂肪代謝紊亂，為結核分枝桿菌提供了良好的生長環境，加快結核分枝桿菌繁殖速度，菌群不斷增大，變異速度加快，最終導致耐藥基因突變，耐藥菌的出現[14]。有報道稱[15]空腹血糖大于12 mmol/L的患者巨噬細胞吞噬功能較空腹血糖小于12 mmol/L的患者顯著降低，且糖尿病本身具有免疫功能的損害，其潛在的機制可能與控制高血糖有關，這可能使耐藥菌株得以生長。此外，復治肺結核合并糖尿病患者病史長，療程長，不良反應易導致多臟器病變，因此限制某些抗結核藥物的正常或者繼續使用，影響了治療效果，使病情遷延反復最終使得耐藥增加[16]。然而，目前關于此合并癥具體基因層面耐藥機制的研究較少。

5 肺結核合并糖尿病耐藥情況近期臨床研究

關于糖尿病合并肺結核耐藥情況，近些年來一些國內外相關研究得出了不同的結果。例如：我國學者鄭春蘭等人[17]在初治肺結核合并糖尿病患者預后的多因素分析中得出結論：肺結核合并糖尿病和肺結核不伴有糖尿病患者組中耐藥率分別為31.3%和19.6%。孫杰蓮[18]的研究中指出：復治肺結核合并糖尿病患者抗結核藥物耐藥性較高，與鄭春蘭等人的研究結果相一致。但是魏建華等[19]研究中糖尿病合并初治菌陽肺結核患者初始耐藥占30%，初治菌陽肺結核不合并糖尿病患者初始耐藥占31.8%，兩組耐藥差異無統計學意義。曾海燕[20]在分析復治肺結核合并糖尿病患者抗結核藥物耐藥情況的研究中得出，肺結核合并糖尿病耐藥率為68.0%，單純肺結核耐藥率為64.0%，兩組差異無統計學意義。我國北京學者[21]研究結果得出：在中國北京的三級醫療機構中，有很高比例的結核病患者同時患有糖尿病，但無充足的證據表明2型糖尿病和耐藥結核病之間沒有明顯的關聯。可見無論是初治還是復治肺結核，對于肺結核合并糖尿病是否更加容易耐藥，目前仍然沒有一致的結果。

6 肺結核合并糖尿病耐藥率與血糖水平的關系

結核病和糖尿病的預防和治療在全球范圍內的所有環境中都面臨著重大的公共衛生挑戰，尤其是在糖尿病缺乏控制的情況下。近期關于血糖水平與耐藥的關系，大多數學者都得出了一致的結論，即血糖水平與耐藥率呈正相關。有研究[22]顯示血糖水平控制不佳(PGC)：糖化血紅蛋白(HbA1c)值為(10±2.6)%，即使對于最初的藥物敏感型結核病患者，治療完成率也較血糖水平控制良好者(OGC)：HbA1c值為(5±1.50)%降低大約85%。同時這些患者也較大比例的引起了耐藥的產生和二次傳播。在曾海燕[20]的研究中，當空腹血糖低于7.2 mmol/L時，實驗組耐藥率為50.0%。血糖水平范圍為7.1～14.0 mmol/L，實驗組耐藥率為64.0%。血糖高于14.0 mmol/L，實驗組耐藥率為76.0%。周治華[23]在復治肺結核合并2型糖尿病患者耐藥率的研究也得出相同的結果，當空腹血糖＜7.1 mmol/L時，患者耐藥率最低為50.00%；當空腹血糖＞14.0 mmol/L時，患者耐藥率最高為76.7%。印度學者[22]在一項大樣本研究中得出423例血糖水平控制不佳的患者中有47例(11.11%)發現了耐多藥結核(MDR)，而血糖控制良好組的患者均無MDR。由此可見不同血糖水平狀態下，此合并癥患者血糖水平越高，耐藥率越高。

關于肺結核合并糖尿病患者具體對哪種抗結核藥物的耐藥性高，目前相關研究較少。操敏等人[24]的研究結果是2型糖尿病合并初治肺結核患者存在較高的耐藥率，其特點以單耐藥，鏈霉素耐藥最多，且喹諾酮類藥物耐藥率也頗高，而多耐藥者較復治患者少見，乙胺丁醇耐藥者少見，其機制可能與乙胺丁醇耐藥基因發生突變的過程較為復雜有關。所以對肺結核合并糖尿病初治的患者，應盡早行抗結核藥物敏感試驗，做到早期發現耐藥患者、耐藥種類，早期選擇敏感性藥物，可以增加治療的成功率，節約醫療成本，降低住院率。所以在抗結核的過程中，控制血糖水平至關重要。上述文獻中[20，23]給出的空腹血糖14.0 mmol/L的水平可以作為臨床治療過程中盡量避免耐藥產生的參考值。更加標準的血糖控制值需要行進一步的前瞻性研究來證實。但是無論是初治還是復治結核，目前都沒有一致的研究結果表明肺結核合并糖尿病更容易發生抗結核藥耐藥。鑒于目前研究結果不一致，所以與此相關的更大樣本的臨床研究應該進一步深入開展。