CYP2C19基因型與經皮冠狀動脈介入術后心肌損傷和遠期主要不良心血管事件的研究進展

陳曦，趙翠萍

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心血管內科，哈爾濱 150000)

冠心病的發病率及死亡率日趨升高，現已成為人們身體健康的重大威脅。近年來，隨著現代醫療科技的快速進步，經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術成為了臨床上冠心病非藥物治療的主要方法。阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療可減少冠心病患者PCI術后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發生風險[1]。但是，近些年來發現很多患者對氯吡格雷的反應性差，即使長時間口服常規劑量甚至更大劑量的氯吡格雷，仍無法有效抵制血小板聚集，這類征象被稱為氯吡格雷抵抗[2]。盡早識別氯吡格雷抵抗者具有重要意義。研究表明，CYP2C19基因在氯吡格雷的代謝進程中占據不可替代的地位[3]。本文擬對CYP2C19基因型對PCI術后心肌損傷及MACE的影響作一綜述。

1 CYP2C19基因型與炎癥因子

1.1 氯吡格雷的藥理作用

氯吡格雷是一種前體藥物，需要轉化為活性代謝物才能達到最佳藥理作用[4,5]。氯吡格雷通過2個連鎖反應產生抵制血小板聚集的效果。(1)通過肝臟細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)同工酶轉變成活性代謝物；(2)活性代謝產物共價連接于血小板P2Y12受體上，不可逆地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導的血小板聚集[6]。氯吡格雷活性代謝產物水平與CYP2C19等位基因變異有關，等位基因功能缺失者的MACE發生率增加。而CYP2C19又恰是決定氯吡格雷代謝的最重要的酶[7,8]。深入了解氯吡格雷的藥理作用，對于臨床實踐工作中的藥物選擇和劑量確定是非常有必要的。

1.2 CYP2C19基因概述

氯吡格雷反應的差異性很大程度上是由基因編碼CYP同工酶和P2Y12受體的差異造成的。CYP2C19同工酶至少有25個單核苷酸基因編碼，根據CYP2C19基因系列中是否含有無功能的等位基因(如*2、*3)，可以將其代謝類型進行如下劃分。(1)快代謝型：不含無功能的等位基因，即兩個等位基因均正常(*1/*1)；(2)中間代謝型：只含有1個無功能的等位基因(*1/*2，*1/*3)；(3)慢代謝型：兩個等位基因均無功能(*2/*2，*3/*3，*2/*3)。由此可見，慢代謝型相當于氯吡格雷抵抗[9]，可能會增加PCI術后心肌損傷和遠期MACE的風險。

1.3 CYP2C19基因分型與炎癥指標

目前，對于CYP2C19基因分型與炎癥指標的研究相對較少，且存在爭議。Bertrand-Thiebault等[10]比較了不同CYP2C19基因分型與白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和高敏C-反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)3種炎癥指標的關系，最后發現CYP2C19*2突變人群的IL-6顯著增高。炎癥因子參與冠心病的產生過程，包含動脈粥樣硬化血管基質重建、不穩定斑塊破裂導致急性冠脈綜合征及PCI術后再狹窄等。因此，炎癥反應在冠心病的產生及進展中都起到了主要作用。CYP2C19基因型不同，其炎癥指標水平也不同。

2 CYP2C19基因型與心肌損傷及PCI相關心肌梗死

2.1 圍術期心肌損傷

2007年，全球心肌梗死工作組歐洲心臟病學會、美國心臟病協會、美國心臟學會、環境衛生局、世界衛生組織將PCI圍手術期心肌損傷(perioperative myocardial injury，PMI)描述為：基線肌鈣蛋白程度正常者在接受PCI治療后，血清生物標志物(肌鈣蛋白)增高超出參考值上限的99%。PCI術后心肌壞死標志物上升與臨床預后具有密切關系，PCI術后肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzyme MB，CK-MB)水平若是高于正常參考上限值的5或8倍，對預后不良有較好的推測作用。在大多數情況下，PCI術后心肌損傷標志物升高均可直接反映心肌損傷。無論心肌損傷程度輕重，都應當給予積極防治，將患者遠期MACE風險的發生降至最低。

2.2 PCI相關心肌梗死

PCI相關心肌梗死是PCI術后常見的并發癥，其定義隨著臨床研究的不斷深入也經歷了多次修訂。2007年由歐洲心臟病學會、美國心臟學會、美國心臟病學會基金會和世界心臟聯盟共同制定了全球統一定義，其中4a型心肌梗死被重新定義為：CK-MB或肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)升高>3倍正常值的99%。2012年，全球心肌梗死專家工作小組共對PCI相關心肌梗死的定義進行了重新修訂：指在PCI術后48 h之內心肌損傷標志物增高(最好是肌鈣蛋白)>正常范圍高限的5倍，同時還應滿足以下幾個條件之一。(1)有典型的缺血性臨床癥狀(缺血性胸悶、胸痛發作)；(2)有新出現的缺血性心電圖改變(ST段動態變化或新發的病理性Q波)；(3)血管造影提示存在血流異常(如出現邊支血管腔閉塞、持續性血流緩慢或灌注不足、血栓形成)；(4)有新呈現的局限心壁運動異常的影像學證據。

2.3 PCI相關心肌梗死的預測因素

PCI相關心肌梗死的機制主要包括內皮受損、遠端微血管栓塞、支架釋放或球囊擴張時血管暫時堵塞、冠狀動脈痙攣、發生炎癥反應以及缺血再灌注受損等。研究顯示[11]，PCI相關心肌梗死與既往心肌梗死、既往PCI、他汀類藥物服用史等因素無關聯，這些因素也均不是cTnI升高的預測因素。支架總長度和支架數量是引起PCI術后cTnI增高的危險因素，除此之外，發現hs-CRP與PCI術后cTnI升高有關聯。hs-CRP是一種非特異性的炎癥標志物，可受IL-6等炎癥因子調控，是機體炎癥反應時肝細胞合成的急性相蛋白，可增加血管局部黏附因子的表達水平，減少血管內皮NO的生物利用度，激活補體，改變巨噬細胞對低密度脂蛋白的攝取，加劇局部血栓形成及血管炎癥反應，最終使冠狀動脈粥樣硬化程度加劇。無論心肌損傷標志物是顯著還是輕微升高，都代表著心肌的損傷，作為一名醫務工作者，應當時刻警惕這些指標的變化，及時做出合理的處置。

3 CYP2C19基因型與PCI術后遠期MACE

因為飲食和生活習慣的變化，心血管疾病的患病率日益升高。PCI成為冠心病診療領域的重大進展，但支架內血栓產生嚴重影響了PCI的療效。PCI術后發生支架內血栓的原因是多元性的，包含血小板激活、炎癥和內皮損傷因子相互作用等。慢性炎癥反應以及內皮損傷是PCI術后血栓構成的重要步驟[12]。氯吡格雷不僅具有抗炎活性而且對血管內皮具有保護作用[13]。手術前口服氯吡格雷可以降低支架內血栓、心肌梗死以及其他MACE的發生[14]。然而，一些患者在服用常規劑量氯吡格雷后仍發生了嚴重的冠狀動脈缺血事件(抵抗概率約在4.2%～27.8%)[15,16]，暗示著個體差異性將導致氯吡格雷抗血小板的效果不同。氯吡格雷的療效與CYP2C19基因變異密切相關[17]，但CYP2C19基因變異對MACE的影響是有爭議的[12,18,19]。Bauer等[20]發現，CYP2C19基因型對評估服用氯吡格雷后MACE的發生風險沒有實質性影響；相反，Mega等[21]報道CYP2C19基因變異可明顯增加MACE的發生風險。

4 展望

基于上述研究，我們提出對接受PCI治療的冠心病患者應進行CPY2C19遺傳學分析，從而預測使用氯吡格雷的療效。值得注意的是，CYP2C19基因型與PCI術后心肌損傷的關系尚需進一步深入研究。在冠心病的研究領域中，臨床工作人員還需繼續努力，獲得更多有利于疾病防治的相關指標，以有利于疾病的康復。

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