β-羥基-β-甲基丁酸治療肌少癥的臨床研究現(xiàn)狀

劉雅茹，朱鳴雷，劉曉紅

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院老年醫(yī)學科，北京100730)

肌少癥(sarcopenia)1989年首次被提出[1]，是指與增齡相關(guān)的、進行性全身骨骼肌質(zhì)量減少，并伴有肌肉力量和/或肌肉功能下降的老年問題。肌少癥的發(fā)生機制復雜多樣，包括運動量下降、神經(jīng)-肌肉功能衰退及運動單位重組蛋白質(zhì)攝入與合成減少、激素水平變化、脂肪組織增加與慢性炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、骨骼肌線粒體功能紊亂及基因與種族等[2]。肌少癥會增加老年人跌倒、衰弱、失能風險，增加老年人全因死亡率[3]。肌少癥是軀體衰弱的主要病理生理基礎(chǔ)之一。根據(jù)亞洲不同國家的報道，肌少癥的發(fā)病率為7.8%～35.3%[4]，較西方人群低。

肌少癥是重要的老年臨床問題，2016年10月被正式納入到國際疾病分類-10(international classification of diseases，ICD-10)中(M62.84)[5]，近年來有關(guān)防治肌少癥的研究得到重視。其中，β-羥基-β-甲基丁酸(β-hydroxy-β-methylbutyrate，HMB)在肌少癥治療中的作用引起了國內(nèi)外的關(guān)注。HMB是支鏈氨基酸亮氨酸的代謝產(chǎn)物，具有促進肌肉蛋白合成、抑制肌肉蛋白分解、降低炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定細胞膜等作用[6]。HMB作為一種營養(yǎng)干預手段，早期研究多數(shù)在歐美社區(qū)人群或長期照護機構(gòu)中相對健康、可自由活動的老年人中進行，結(jié)果顯示HMB對這些人群有一定干預作用，可以不同程度增加肌肉質(zhì)量、肌肉力量、提高肌肉功能，且HMB在改善老年人肌力和軀體功能方面，依賴于體內(nèi)維生素D3的基礎(chǔ)水平[7]。

但是，針對明確診斷為肌少癥的老年人，如住院或慢性病導致的肌少癥，HMB的作用如何尚有待于研究。此外，由于經(jīng)濟條件、生活方式和身體組份的差異，亞洲人群的肌少癥干預策略并不能完全參考歐美指標[8]，所以針對亞洲以至中國大陸老年人的研究有待于進一步開展和總結(jié)。本文綜述了HMB治療肌少癥的臨床研究進展。

1 肌少癥臨床常用評估方法

常用肌少癥的評估指標包括肌肉質(zhì)量、肌肉力量和軀體功能。骨骼肌質(zhì)量的測定通常采用雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry，DXA)、生物電阻測量法(bioelectrical impedance analysis，BIA)等，其中DXA方法是評估肌少癥的金標準；肌力測定通常采用握力、膝關(guān)節(jié)的屈伸峰扭矩等；軀體功能評估包括簡易機體功能評估法(short physical performance battery，SPPB)、起立行走試驗(get up and go test，GUG)、正常步速測定等。目前均推薦使用握力和正常步速篩查肌少癥，再測量肌肉質(zhì)量進行診斷[9,10]。

2 HMB治療肌少癥的相關(guān)臨床研究進展

2.1 檢索結(jié)果

利用Pubmed檢索2004年至今HMB治療肌少癥的相關(guān)臨床研究及薈萃分析。共檢索出隨機對照研究12篇，Meta分析1篇，隊列研究1篇。其中相對健康社區(qū)老年人的肌少癥已有綜述[7]，本文不復贅述。

2.2 HMB對于明確診斷為肌少癥且合并營養(yǎng)不良老年人的作用

瘦體質(zhì)量下降是營養(yǎng)不良定義中的一部分。營養(yǎng)不良和肌少癥都增加老年人不良事件的風險[11]，包括跌倒、失能、生活質(zhì)量下降，并增加老年人死亡率。Cramer等[11]進行的一項多中心隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，選取了330例歐洲和北美平均年齡為77歲的老年人，所有受試者主觀營養(yǎng)評估(subjective global assessment，SGA)評分B級(輕-中度營養(yǎng)不良)，DXA測定肌肉質(zhì)量下降符合肌少癥標準，將患者隨機平均分為2組：對照組補充含14 g蛋白、147 IU維生素D3的口服營養(yǎng)液(2次/d)；干預組則補充含20 g蛋白、499 IU維生素D3和1.5 g CaHMB的口服營養(yǎng)液(2次/d)。定義干預開始前同時有握力下降(男性<30 kg，女性<20 kg)和步速減低(<0.8 m/s)的患者為重度肌少癥，只符合其中1項者為輕-中度肌少癥。干預12周后，在輕-中度肌少癥患者(握力正常)中，干預組下肢伸展60°時的等動力峰力矩(isokinetic peak torque，PT)的改善程度明顯好于對照組(P=0.032)。隨訪觀察，輕-中度肌少癥患者24周后的PT也有改善，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.06)。他們還發(fā)現(xiàn)軀體功能在干預12周時也有相似的改變。此項研究表明，口服含有HMB的補充液可改善肌力和肌肉功能，但肌少癥的嚴重程度似乎影響這種作用的最終效果。

2.3 HMB對于合并其他慢性病的肌少癥患者的作用

許多合并癥會導致肌少癥，如髖關(guān)節(jié)骨折的老年人因臥床和活動量明顯減少會導致骨骼肌質(zhì)量下降和功能減退[12]，合并腫瘤、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴張的患者往往因為營養(yǎng)攝入差導致瘦體質(zhì)量下降[9]。所以，有研究者建議肌少癥的定義范疇內(nèi)應(yīng)包含這些慢性病導致的肌少癥表現(xiàn)[5]。研究表明，HMB對這些慢性疾病導致的肌少癥同樣具有一定的治療作用。

2.3.1 髖關(guān)節(jié)骨折 Malafarina等[13]研究提示，HMB可有效降低髖關(guān)節(jié)骨折老年人肌肉質(zhì)量的下降，預防肌少癥發(fā)生。研究選取西班牙≥65歲的髖關(guān)節(jié)骨折老年患者，年齡(85.4±6.3)歲，隨機分為HMB組(n=49)和對照組(n=43)。對照組每天標準飲食，HMB組則在標準飲食基礎(chǔ)上添加1.54 g CaHMB。30 d后，HMB組患者四肢瘦體質(zhì)量(appendicular lean mass，ALM)穩(wěn)定[(5.4±1.1)vs(5.5±1.2)kg]，對照組患者ALM則顯著下降[(5.4±1.4)vs(5.1±1.4)kg，P=0.02]。一項RCT研究將髖關(guān)節(jié)骨折術(shù)后合并營養(yǎng)不良的老年女性患者隨機分為干預組(n=38)和對照組(n=37)，干預組每日補充3 g CaHMB、1000 IU維生素D和36 g蛋白；組間比較結(jié)果顯示，30 d后，干預組握力顯著高于對照組[(8.63±3.83)vs(6.40±3.86)kg，P=0.026]；組內(nèi)比較結(jié)果顯示，干預組30 d后握力較干預前顯著改善[(7.13±4.01)vs(8.63±3.83)kg，P=0.015][14]。

2.3.2 血液透析治療 血液透析治療患者常常合并骨骼肌質(zhì)量減少，原因可能包括酸中毒、炎癥、胰島素抵抗、營養(yǎng)攝入不足及激素水平失衡等。但對于接受透析治療患者的研究結(jié)果并未顯示HMB可改善其肌力等肌少癥指標[15]。在該項RCT中，受試者為至少透析3個月的患者。實驗組(n=16，平均57歲)每日口服3 g CaHMB，對照組(n=17，平均53歲)則口服安慰劑。6個月后，實驗組較對照組在瘦體質(zhì)量、肌力和軀體功能(步速、起立-行走試驗等)方面均無顯著改善。

2.3.3 支氣管擴張 一項RCT研究選取了30例18～80歲的支氣管擴張患者，隨機平均分為肺康復組和肺康復聯(lián)合HMB組(每日添加1.5 g HMB)。12周后肺康復聯(lián)合HMB組患者的平均瘦體質(zhì)量[(44.9±9.2)vs(46±9.3)kg，P<0.01]和握力(30.0±11.9)vs(32.2±11.9)kg，P<0.05)均明顯改善，單純肺康復組瘦體質(zhì)量[(42.1±10)vs(42.7±9.8)kg，P> 0.05]和握力[(29.1±14.3)vs(30.4±15.0)kg，P>0.05]無明顯改善[16]。

2.3.4 其他 臺灣高雄的一項研究納入了3家護理院共計84例管飼臥床老年人，干預組每天補充2 g HMB。干預2周后，干預組血尿素氮水平下降顯著高于對照組(P=0.005)；干預4周后，干預組尿尿素氮水平下降30.69%，而對照組增加15.70%，該變化值差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示對于管飼臥床老年人添加HMB可減少其機體蛋白分解[17]。Wu等[18]在2015年發(fā)表了1篇包含6項RCT總計納入287例老年人的Meta分析，其中49例患有進展期實體腫瘤，其余均為健康老年人。該分析表明，HMB干預組的老年人肌肉質(zhì)量/去脂體質(zhì)量較對照組顯著改善，干預組肌肉質(zhì)量的增長顯著大于對照組(標準差=0.352 kg; 95%CI0.11～0.59;Z值=2.85;P=0.004)。而HMB對于肌力和肌肉功能的影響，因為各研究的觀察指標各不相同，無法進行薈萃分析。其中，一項研究表明，每天補充2 g CaHMB，12周后肌力(通過下肢伸展力量、握力評估)和軀體功能顯著改善。另一項研究證實，經(jīng)過24周單獨補充CaHMB(2 g/d)或補充CaHMB結(jié)合抗阻運動，與對照組相比，均可顯著改善肌力(膝關(guān)節(jié)等速伸展180°峰力距)和軀體功能(起立行走試驗)(均P<0.01)。而納入的其他研究未發(fā)現(xiàn)HMB的干預措施可以改善肌肉力量或軀體功能。所以，需進一步統(tǒng)一肌力和軀體功能的觀察指標，方可進行高質(zhì)量的薈萃分析。花超等[19]選取300例上海社區(qū)老年居民，年齡(72±7)歲，通過BIA篩選肌肉質(zhì)量減少的受試者，通過微型營養(yǎng)評定簡表(mini-nutritional assessment-short form，MNA-SF)評估營養(yǎng)狀況。研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良的老年人(n=91)四肢骨骼肌的質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal mass mass index，ASMI)顯著低于正常營養(yǎng)組(n=67)和營養(yǎng)不良風險組(n=142)。將營養(yǎng)不良組患者(n=91)隨機分為營養(yǎng)干預組與對照組，營養(yǎng)干預組每日給予基柔1包(10 g含HMB 1.3 g)，對照組則給予性狀相似的葡萄糖粉末。在補充HMB前，營養(yǎng)干預組與對照組老年人四肢肌肉質(zhì)量差異無統(tǒng)計學意義；90 d后，干預組老年男性四肢肌肉質(zhì)量[(23.42±2.37)kg]和老年女性四肢肌肉質(zhì)量[(22.84±4.35)kg]均顯著高于對照組老年男性[(20.13±6.78)kg]與老年女性[(19.86±8.60)kg]，差異均有統(tǒng)計學意義。

綜上，現(xiàn)有研究證實HMB作為一種營養(yǎng)補充劑，對年齡相關(guān)的肌少癥和一些合并癥引起的肌肉質(zhì)量和(或)肌力下降都具有一定的治療作用，并可以通過運動干預加強對肌少癥的療效。但文中所列研究絕大多數(shù)來自美歐，缺乏亞洲人群的相關(guān)數(shù)據(jù)，且樣本量不大，代表人群有限，后續(xù)應(yīng)開展針對更廣泛人群的臨床研究。

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