AIDS并發非結核分枝桿菌感染的臨床分析

王 芳，郭晶晶，向 攀，郜桂菊，楊 滌，韓 寧，肖 江，倪 量，梁洪遠，張福杰

·專題論著·

AIDS并發非結核分枝桿菌感染的臨床分析

王 芳，郭晶晶，向 攀，郜桂菊，楊 滌，韓 寧，肖 江，倪 量，梁洪遠，張福杰

目的探討AIDS患者合并非結核分枝桿菌（Nontuberculous mycobacteria,NTM）感染的臨床特點。方法選擇33例AIDS并發NTM感染患者，分析其臨床特點、病變部位、免疫狀態等，并與AIDS并發結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）感染患者比較。結果33例AIDS合并NTM感染者中，CD4+T細胞計數的中位數為18 個/μl，HGB（93.8±22.9）g/L，29例患者（87.9%）出現貧血；單核細胞比例（8.66±5.08）%，16例（48.5%）單核細胞比例升高；ALB（32.7±5.2）g/L，31例（93.9%）ALB降低。播散性NTM為18例，占54.5%。病變部位以肺部為主，CT主要表現為炎癥滲出，多發結節影，部位不固定，呈現彌散趨勢24例（72.7%）。與同期培養為MTB感染者比較，在臨床、實驗室特點方面差異無統計學意義。結論AIDS患者合并NTM多發生于免疫功能嚴重低下的情況，易合并貧血及低蛋白血癥。NTM感染的臨床特點與MTB感染不易鑒別。

非結核分枝桿菌；AIDS；CD4+T細胞

非結核分枝桿菌（Nontuberculous mycobacteria,NTM）是分枝桿菌屬除結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）復合群及麻風分枝桿菌以外的分枝桿菌。NTM多達154種，僅少數對人類致病[1]。NTM感染在免疫功能低下如AIDS患者中易發生，是AIDS指征性疾病之一[2]。AIDS患者合并NTM感染常常表現為發熱，呼吸道或消化道癥狀，淋巴結腫大，并且易發生全身播散，是導致AIDS相關死亡的重要病因之一。NTM與MTB在臨床癥狀上不易鑒別，容易誤診，本文從臨床表現以及輔助檢查等方面分析NTM感染的特點，為臨床工作提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2009—2015年在首都醫科大學附屬北京地壇醫院住院的AIDS并發NTM患者33例，AIDS并發MTB患者67例，對病例資料進行回顧性分析。

1.2 診斷標準 患者符合2015年版《艾滋病診療指南》[2]及2012年版《非結核分枝桿菌診斷與治療專家共識》中相關標準[3]。所有患者均為北京市疾病與預防控制中心經HIV抗體篩查確診陽性者。33例AIDS并發NTM感染者有發熱、呼吸道癥狀或淋巴結腫大等相應臨床表現，其臨床表現符合NTM感染特點，影像學有淋巴結或肝脾腫大等表現，所有病例標本經培養及PCR檢測確診為NTM感染。血、肺泡灌洗液或骨髓培養為NTM可以直接診斷NTM感染；痰培養為NTM，臨床表現也符合NTM感染表現，且分泌物或淋巴結抗酸染色陽性或病理檢查證實為NTM感染。67例并發MTB感染者均經血或分泌物培養確診為MTB感染。

1.3 方法 對上述明確診斷為NTM的患者分析其臨床特點，如感染部位、CD4+T細胞水平，HIV載量、HGB、單核細胞比例、ALB，并與同期MTB感染者進行比較，觀察二者有無顯著差異。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計量資料符合正態分布者用±s表示，不符合正態分布者用中位數（最大值，最小值）表示。應用t檢驗或Mann-whitney U檢驗或χ2檢驗進行統計分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特點 33例AIDS合并NTM感染者的病程為1周～8個月。主要臨床表現為發熱、咳嗽、咳痰、淋巴結腫大、胸悶、腹痛、腹瀉、頭痛、貧血等。累及部位如下：肺部24例（72.7%），淋巴結12例（36.4%），胸膜4例（12.1%），腹膜3例（9.1%），脾3例（9.1%），中樞神經系統3例（9.1%），腸道2例（6.1%），心包1例（3.0%），脊柱1例（3.0%），肝1例（3.0%），其中多個患者有多個部位受累。同時總結同期住院的67例MTB感染者肺部高分辨CT影像學特點。33例NTM感染者中9例（27.2%）肺部無明顯病變，24例（72.7%）主要表現為炎癥滲出，多發結節影，部位不固定，呈現彌散趨勢。無一呈現空洞。4例（12.1%）呈現粟粒性彌漫結節病變，與急性血行播散性肺結核難以鑒別。67例MTB感染者中8例（11.9%）肺部無明顯病變，另有59例（88.1%）肺部呈現結節或斑片影，其中21例（31.3%）呈現典型的血行播散性肺結核表現，25例（37.3%）胸膜受累。見表1。

表1 NTM與MTB感染者的肺部高分辨CT特點[例（%）]Table 1 Chest high resolution CT of NTM infection in comparison with those of MTB infection[cases(%)]

2.2 實驗室檢查 33例AIDS合并NTM感染者的CD4+T細胞計數中位數為18（2，299）個/μl。其中3例患者在診斷NTM感染時已經開始接受強效抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART），此3例患者CD4+T細胞計數較高，分別 為 155 個 /μl、164 個 /μl、299 個 /μl。 其 余患者未啟動ART，CD4+T細胞計數均在60 個/μl以下，說明AIDS并發NTM感染易出現在免疫功能嚴重缺陷的患者中。3例患者經過ART后HIV載量已檢測不到（應用雅培real-time試劑，HIV RNA＜20 copies/ml為檢測下限），30例HIV 載 量（85 113.8±18.6）copies/ml。HGB（93.8±22.9）g/L，29例患者（87.9%）出現貧血。單核細胞比例（8.66±5.08）%，16例患者（48.5%）單核細胞比例升高。ALB（32.7±5.2）g/L，31例患者（93.9%）ALB水平降低。γ干擾素釋放試驗4例（12.1%）A或B陽性。

NTM組與MTB組在年齡、性別以及病毒載量上差異無統計學意義；NTM組在CD4+T細胞計數上低于MTB組，2組差異無統計學意義。2種感染都可以造成貧血及低蛋白血癥，但HGB及ALB水平差異無統計學意義。單核細胞比例升高，但2組間無明顯差異。見表2。

NTM組中，13例患者痰培養陽性，7例肺泡灌洗液培養陽性，17例血培養陽性，1例骨髓血培養陽性，其中3例痰和血標本培養同時為陽性，1例骨髓血培養陽性患者同時血培養同為陽性。根據2012年版《非結核分枝桿菌診斷與治療專家共識》[3]，血培養或骨髓培養陽性者可診斷為播散性NTM病，本組患者中播散性NTM感染的比例為51.5%。播散性NTM組年齡小于非播散性NTM組（P＜0.05），播散性NTM組單核細胞比例低于非播散性NTM組（P＜0.05），播散性NTM組HGB為89.0 g/L，低于非播散性NTM組（P＜0.05）。見表3。

2.3 治療及預后 33例患者給予阿奇霉素（500 mg，1次/d），乙胺丁醇（按體質量25 mg/kg，1次/d），利福霉素類（利福平600 mg，1次/d）和/或阿米卡星（400 mg，1次/d），或喹諾酮類藥物（左氧氟沙星500 mg，1次/d）聯合抗分枝桿菌治療，治療2～8周后，其中28例（84.8%）好轉，1例（3.0%）無明顯好轉，2例（6.1%）出院，2例死亡，病死率6.1%。

3 討 論

在世界多個國家和地區的報道中，NTM感染的發病率有上升的趨勢[4-7]，我國的流行病學調查也顯示NTM感染呈上升趨勢[8]，其病死率也有所升高[9]。NTM廣泛存在于自然環境中，通過呼吸道、胃腸道、皮膚等感染人體。臨床表現多為NTM肺病，其次為淋巴結炎、皮膚軟組織感染及播散性NTM感染[1，10]。致病機制與MTB類似，CD4+T細胞對于殺滅NTM及控制感染起到非常重要的作用。AIDS患者處于顯著的免疫抑制狀態，CD4+T細胞減少，故易發生NTM感染的全身播散，表現為貧血、肝脾腫大、淋巴結腫大。主要的致病菌種包括鳥-胞內分枝桿菌復合群（Mycobacterium avium-intracellularcomplex,MAC）、堪薩斯分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌及戈登分枝桿菌[11-15]；次要的致病菌種包括偶發分枝桿菌、蟾分枝桿菌、龜分枝桿菌、海分枝桿菌、猿分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、隱藏分枝桿菌、日內瓦分枝桿菌等[3]。NTM感染在臨床上分為NTM肺病，肺外NTM感染及播散性NTM感染。NTM肺病在一般人群中的臨床表現與肺結核相似[16]。與非HIV感染者相比，AIDS患者感染NTM后在肺部較少形成空洞或肉芽腫，易發生肺外NTM感染及播散性NTM感染。播散性NTM感染可侵犯全身多個臟器，常累及肝、淋巴結、胃腸道、骨髓、心、腎。本文研究表明，在晚期AIDS患者中，最常見累及部位為肺、淋巴結，此外也有研究報道播散性NTM感染可累及免疫功能正常者[17]。

表2 NTM與MTB感染的臨床特點Table 2 Clinical features of NTM infection in comparison with those of MTB infection

表3 播散性NTM與非播散性NTM患者比較Table 3 Clinical features of disseminated NTM patients in comparison with non-disseminated NTM

NTM包含150余種分枝桿菌，在HIV感染者中最多見的致病菌株為MAC[2-3]，達到95%。MAC感染指的是由鳥分枝桿菌或胞內分枝桿菌感染，是AIDS指征性疾病之一[2]，通常發生于CD4+T細胞計數＜50 個/μl的患者中[18]，是HIV感染者獨立的死亡風險因素。由于人和人之間的傳播罕見，對MAC感染的住院患者不須要特殊隔離。在ART之前MAC感染率較高，若嚴重免疫缺陷的AIDS患者未應用克拉霉素或阿奇霉素進行一級預防，播散性MAC的感染率為20%～40%。隨著ART廣泛開展和對MAC的預防，感染率顯著降低[19-20]。MAC感染可以影響HIV感染，有研究顯示，在ART前MAC感染可使HIV RNA升高0.4 log10copies/ml[21]。

NTM在環境中普遍存在，不推薦對其進行暴露前預防。根據《艾滋病診療指南》[2]，推薦在CD4+T細胞計數為50 個/μl的AIDS患者中，開始對MAC進行一級預防，應用克拉霉素或阿奇霉素；ART后CD4+T細胞計數≥100 個/μl持續超過3月后方可停止[2，24]。治療MAC感染須應用至少2種或以上有效的抗分枝桿菌藥物[22]。新型大環內酯類藥物克拉霉素是治療MAC感染的第一種藥物，可以快速清除MAC，但由于藥物之間相互作用或耐受性問題，臨床上通常應用阿奇霉素替代克拉霉素。克拉霉素與蛋白酶抑制劑及非核苷類反轉錄酶抑制劑存在復雜的相互作用，在同時進行ART的患者中不宜應用克拉霉素。而阿奇霉素不經過CYP450系統代謝，與ART中蛋白酶抑制劑及非核苷類反轉錄酶抑制劑可以安全合用。乙胺丁醇是指南所推薦的第二種藥物。一些醫生在這2種藥物基礎上加用利福霉素類藥物如利福布丁作為第三種藥物。研究顯示，3種藥物合用與2種藥物組合相比可以提高患者存活率并降低耐藥風險。對于出現以下情況的患者：嚴重免疫抑制患者（CD4+T細胞計數低于50 個/μl），血培養中分枝桿菌＞2log10CFU/ml，未進行ART，存在NTM耐藥可能，建議加用第三種（即利福霉素類藥物）。此外還可以選擇氨基糖苷類藥物（阿米卡星或鏈霉素）以及喹諾酮類藥物（左氧氟沙星或莫西沙星）。在患者感染控制、病情好轉后，仍須要進行維持治療（二級預防），直至ART后免疫重建（與初始治療方案相同）。當患者已進行有效的抗MAC治療達到12個月或更久，MAC的癥狀體征已經消失，ART治療后CD4+T細胞計數升高至100 個/μl以上，且ART已進行6個月以上，可以停止二級預防。但CD4+T細胞計數降至100 個/μl以下須再開始二級預防。

AIDS患者由于免疫功能缺陷較易發生NTM感染，其臨床特點類似MTB感染，提高對NTM感染的認識，有助于及早明確診斷并進行針對性治療，避免誤診。

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Clinical features of AIDS patients withNontuberculous mycobacteriainfection

WANG Fang,GUO Jing-jing,XIANG Pan,GAO Gui-ju,YANG Di,HAN Ning,XIAO Jiang,NI Liang,LIANG Hong-yuan,ZHANG Fu-jie*
Department of Infectious Diseases,Beijing Ditan Hospital,Capital Medical University,100015,China

*Corresponding author,E-mail:treatment@chinaaids.cn

ObjectiveTo discuss the clinical features of AIDS patients withNontuberculous mycobacteria(NTM) infection.MethodsClinical manifestations,locations,immune statuesetc.of 33 AIDS patients with NTM were analyzed,and were compared with those infected withMycobacterium tuberculosis(MTB).ResultsAmong 33 NTM infected patients,the median of CD4 count was 18/μL.The hemoglobin was (93.8±22.9) g/L,anemia was found in 29 patients(87.9%).The monocyte percentage was (8.66±5.08)%,rose in 16 patients (48.5%).The level of albumin was (32.7±5.2) g/L,declined in 31 patients (93.9%).Eighteen patients (54.5%) were diagnosed with disseminated NTM disease.Twenty-four patients (72.7%) presented with lesions in lung predominantly.CT showed diffuse nodules or exudative lesions or consolation.No significantly statistic differences were found between NTM and MTB infected patients in clinical,laboratory features.ConclusionsInfection of NTM is an AIDS defined illness secondary to advanced immunosuppression in patients with AIDS.Both anemia and hypoproteinemia are common complications.Clinical features of NTM are not easily distinguished from MTB.

Nontuberculous mycobacteria; AIDS; CD4+T cells

R512.91

A

1007-8134(2017)06-0331-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.004

北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃（2015-3-105）

100015，首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染中心感染病科（王芳、向攀、郜桂菊、楊滌、韓寧、肖江、倪量、梁洪遠、張福杰），檢驗科（郭晶晶）

張福杰，E-mail:treatment@chinaaids.cn

（2016-10-18收稿 2016-12-15修回）

（本文編輯 胡 玫）