腎病綜合癥患者使用利尿劑引起腎損害的案例分析

張寒娟 于麗 相湘

摘 要 目的：重視臨床利尿劑引發的腎損傷，并為臨床合理用藥提供參考。方法：通過參與一例腎病綜合癥患者使用利尿劑引起腎損害的治療，從利尿劑腎損害易感因素和防治原則進行綜合分析，并提出干預措施。結果：病情得到控制，腎功能得到恢復，并提高了患者依從性，加強了醫務人員對利尿劑腎損害的認識。結論：臨床藥師參與腎病綜合征的治療，能有效改善患者預后，保障患者的用藥安全。

關鍵詞 腎病綜合征 利尿劑 腎損害

中圖分類號：R983.1； R692 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）23-0114-03

Case analysis of renal injury caused by diuretics in a patient with nephrotic syndrome*

ZHANG Hanjuan**， YU Li， XIANG Xiang

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To pay attention to kidney injury caused by clinical diuretics and provide reference for clinical rational drug use. Methods： The susceptibility factors and the prevention principles of diuretic kidney injury were comprehensively analyzed by clinical pharmacists participating in the treatment of renal injury caused by diuretics in a patient with nephrotic syndrome and meanwhile some intervention measures were proposed. Results： His condition was controlled， renal function was restored and compliance was improved， and on the other hand， medical staffs awareness of diuretic renal injury was enhanced. Conclusion： The prognosis of patients can be effectively improved and the medication safety of patients can be ensured by a mode for clinical pharmacists to participate in the treatment of nephrotic syndrome.

KEY WORDS nephrotic syndrome； diuretic； renal injury； clinical pharmacists

利尿劑通過不同的機制使水、鈉通過腎臟途徑排出體外而起到利尿、調節水電解質平衡的作用，應用于臨床上各種原因引起的水鈉潴留（如腎病綜合征、充血性心力衰竭、急性肺水腫、肝硬化等）、高血壓和慢性腎臟病（CKD）等。尤其是具有強大利尿作用的襻利尿劑和噻嗪類藥物被廣泛地應用于臨床，然而他們引發的腎損傷作用往往被不少醫師忽略。筆者在臨床藥學實踐中發現一例腎病綜合征伴冠心病支架術后患者使用利尿劑后出現腎功能不全的病例，臨床藥師及時干預，使腎功能恢復正常。本文通過對該案例的分析，以加深臨床醫師和藥師對利尿劑致腎損害的認識。

1 病例資料

1.1 基本信息

患者，男，54歲，因“確診腎病綜合征1.5年、全身水腫15 d”入院。患者1.5年前無明顯誘因出現顏面部及四肢水腫，伴尿量減少，診斷為“腎病綜合征”，行腎臟穿刺活檢報告為微小病變。給予潑尼松片60 mg治療，完全緩解后潑尼松片逐漸減量，1個月前潑尼松片減至5 mg維持。15 d前無明顯誘因再次出現四肢及顏面部水腫，伴腹脹胸悶、尿量減少，無關節疼痛、咳嗽發熱等不適。10 d前患者自行每天服用潑尼松片65 mg，水腫無明顯減退，遂住院治療。既往史：高血壓病5年，2年前腦梗，1年前心肌梗死，放入3枚支架，規律口服阿司匹林腸溶片（100 mg qd）、硫酸氫氯吡咯雷片（75 mg qd）、鹽酸曲美他嗪片（20 mg tid）、鹽酸貝那普利片（20 mg qd）等治療。

入院診斷為“腎病綜合征、冠心病PCI術后、高血壓病、高脂血癥”。

1.2 診療經過

入院體檢：尿常規：尿潛血2+，尿蛋白3+；24 h尿蛋白定量：10 376 mg；24 h尿量1 100 ml；血生化檢測：總蛋白35.8 g/L，白蛋白18.0 g/L，球蛋白17.8 g/L，尿素氮39.37 mmol/L，肌酐161.8 mmol/L，尿酸515.9 mmol/L，總膽固醇11.97 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇3.18 mmol/L，甘油三脂3.18 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇6.07 mmol/L；該患者大量蛋白尿，低蛋白血癥，高脂血癥，水腫，并且出現腎功能不全，計算肌酐清除率為45.9 ml/min。考慮該患者腎病綜合征復發，醫囑給予潑尼松片65 mg qd治療。分析患者出現腎功能不全的原因，醫生認為可能存在一定的急性加重因素。臨床藥師仔細詢問患者病情，患者1月前檢查腎功能：肌酐85.6 mmol/L，尿素氮7.86 mmol/L，尿酸289.2 mmol/L，尿蛋白陰性，尿潛血陰性，血脂正常。15 d前開始出現水腫，考慮為腎病綜合征復發，10 d前尿量減少，水腫加重，患者自行服用潑尼松片65 mg qd、呋塞米40 mg bid、螺內酯40 mg bid。該患者血漿白蛋白18.0 g/L，合并非甾體抗炎藥（NSAIDs）及血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI），是利尿劑腎損傷的高危人群，可能存在利尿劑腎損害可能，藥師建議停用利尿劑呋塞米、螺內酯和貝那普利片，給予前列地爾注射液和百令膠囊護腎，醫囑執行。同時心內科會診建議給予美托洛爾緩釋片和阿托伐他汀鈣片聯合治療。5 d后，患者四肢及顏面部水腫明顯減輕，腎功能逐漸恢復，尿素氮5.53 mmol/L，肌酐90.9 mmol/L，尿酸257.9 mmol/L，小便量為3 000 ml/d，辦理出院。

2 討論與分析

2.1 利尿劑引起的腎臟損害

袢利尿劑主要作用于腎臟髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-同向轉運體，使腎小管對NaCl的重吸收下降20%～30%，從而起到強大的利尿作用。常用的袢利尿劑有呋塞米、布美他尼和托拉塞米。其中呋塞米引起腎損害的文獻報道較多，可能與呋塞米主要通過腎臟代謝有關，而托拉塞米和布美他尼臨床報道有限[1]。

大量的臨床病例報道表明，袢利尿劑對腎臟是有損害的。早在1973年Lyons等[2]已發表了4例慢性腎臟病患者在使用利尿劑后發生急性間質性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）的文獻報道，其中包括袢利尿劑呋塞米，臨床主要表現為發熱、皮疹，病理可見嗜酸性細胞增多及腎小管損傷。Valdespino-Trejo等[3]臨床研究發現，慢性心力衰竭失代償期患者在連續靜脈滴注大劑量呋塞米（>80 mg/d）后可造成腎功能損傷。Wu等[4]研究發現在對572例術后急性腎損傷患者應用呋塞米后死亡率增加。Lombardi等[5]對一項心臟搭橋手術的隊列研究發現基線肌酐值相同的兩組患者，呋塞米用量與術后腎功能損傷呈正相關。

該患者腎病綜合征，潑尼松減至每天5 mg維持，1月前檢查腎功能正常，10 d前因水腫加重患者自行服用利尿劑呋塞米和螺內酯，并增加潑尼松片劑量，病情無緩解，入院后檢查腎功能出現了惡化，該患者腎功能的變化與利尿劑的使用有時間相關性；腎損害是利尿劑已知不良反應；停用利尿劑和ACEI，給予前列地爾注射液和百令膠囊護腎治療后，腎功能改善。該患者可能出現利尿劑腎損害，使用Naranjo模式評分為6分，該不良反應為很可能，不良反應類型為嚴重不良反應。

2.2 利尿劑腎損害的危險因素及防治原則

1）利尿劑腎損害的危險因素 Valdespino-Trejo等[3]報道，高齡、生物阻抗指數（bioimpedance index）>0.85、連續使用呋塞米超過80 mg/d、低白蛋白血癥是利尿劑相關性腎損害的獨立危險因素。Lapi等[6]研究表明，利尿劑、ACEI或ARB、NSAIDs雙重治療組合與急性腎損傷的增加率無關，三重治療組合可以顯著增加急性腎損傷的發生率，并且聯合治療前30 d中發生急性腎損傷的風險最高。總之，利尿劑腎損害的危險因素包括患者自身相關因素與藥物相關因素。自身相關因素包括高齡、慢性腎臟病、腎臟本身低灌注狀態（如腎動脈狹窄、有效循環血量降低、充血性心力衰竭、肝硬化等）、低蛋白血癥等。藥物相關因素包括利尿劑的使用劑量、療程及藥物的聯合使用（如合并應用NSAIDs、ACEI等）都是利尿劑致腎損害的重要危險因素。該案例中患者具有多項易發生利尿劑相關腎損傷的危險因素：呋塞米80 mg/d；低白蛋白癥（白蛋白18.0 g/L）；水腫；有基礎腎臟病（腎病綜合征）；合并使用NSAIDs（阿司匹林腸溶片）和ACEI（鹽酸貝那普利片）等危險因素，是利尿劑腎損傷的高危人群。

2）防治原則 利尿劑腎損害的防治重在“防”，特別是對于存在上述高危因素的人群，應減少利尿劑的使用量和療程，避免與其他具有腎毒性的藥物聯合使用。對于腎病綜合征患者，大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫是其主要癥狀，有效控制原發病減少蛋白的流失才能有效控制水腫，只有對重度水腫、無法耐受者，才會采用利尿劑單劑使用暫時緩解水腫的措施，不推薦長期使用利尿劑消腫。如果需要使用利尿劑，應注意使用的劑量和時間，密切觀察腎功能損害的指標（如血肌酐、尿素氮、胱抑素C、腎小球濾過率）以及尿量等，一旦發現有腎臟損害的表現應立即停藥并積極治療。該患者出現腎功能異常時，臨床藥師分析可能的原因：①患者合并慢性腎功能不全可能？患者1月前腎功能正常，可以排除慢性腎功能不全可能（肌酐升高>3個月）；②存在某種急性加重因素，如藥物性腎損傷。該患者是利尿劑腎損傷的高危人群，考慮利尿劑引起腎損害的可能，建議停用可疑藥物利尿劑和合并用藥ACEI，給予護腎治療，因“冠心病支架術后”，需要NSAIDs類藥物阿司匹林繼續抗血小板治療，未停用，5 d后腎功能逐漸恢復。

2.3 體會

1）詳細詢問患者用藥史的重要性 全面地掌握患者的用藥情況，才能為其制定出合理的給藥方案，減少藥物的不良反應，充分發揮藥物的治療作用，這對疾病的診斷也有一定的指導意義。該患者腎功能出現惡化，臨床藥師通過詳細詢問患者的用藥史，幫助臨床醫生分析可能存在的急性加重因素，及時發現藥物不良反應，采用停藥并調整其他治療方案的措施，避免了腎功能的進一步惡化。

2）對患者教育的重要性 腎病綜合征病癥長且極易復發，需要長期堅持治療，依從性好是患者預后的關鍵，作為臨床藥師應做好患者用藥教育有利于疾病的治療和維持。該患者腎病綜合征合并冠心病PCI術后、高脂血癥，使用藥物較為復雜，有激素、心血管藥物、改善腎血流藥物等。告知患者藥物相互作用較多，且目前處于低蛋白血癥特殊機體狀態，藥物在體內的分布與正常人不同，不得自行調整藥物，需嚴格遵醫囑服藥。并讓患者理解該疾病的特點，水腫在控制原發病后會隨之緩解，利尿劑的使用只是臨時對癥處理，對疾病的控制不起根本作用，切勿盲目使用。告知患者激素為治療原發病的主藥，應清晨頓服。教育患者出院后在復診時由醫生撤減激素用量，不得自行調整。并在用藥期間注意觀察體溫、尿量、體重及血壓變化，定期到醫院復查血糖、尿糖及血電解質指標，若出現發熱、胃痛、呃逆、骨痛、腰痛、精神癥狀，血壓、血糖明顯增高時應及時就醫。

3 小結

利尿劑相關性腎損傷位于藥物性腎損傷的第二位[7]。臨床藥師通過參與了1例腎病綜合癥患者使用利尿劑出現腎損害的案例分析，查閱相關文獻，對利尿劑（不包括滲透性利尿劑）相關性腎損傷系統學習總結，包括利尿劑腎損傷的特點、易感因素及防治原則，以此引起臨床醫生和藥師的充分重視。

參考文獻

[1] Vazir A， Cowie MR. The use of diuretics in acute heart failure： Evidence based therapy[J]. World J Cardiov Dis， 2013， 3（2）： 25-34.

[2] Lyons H， Pinn VW， Cortell S， et al. Allergic interstitial nephritis causing reversible renal failure in four patients with idiopathic nephrotic syndrome[J]. N Engl J Med， 1973， 288（3）： 124-128.

[3] Valdespino-Trejo A， Orea-Tejeda A， Castillo-Martínez L， et al. Low albumin levels and high impedance ratio as risk factors for worsening kidney function during hospitalization of decompensated heart failure patients[J]. Exp Clin Cardiol， 2013， 18（2）： 113-117.

[4] Wu VC， Lai CF， Shiao CC， et al. Effect of diuretic use on 30 day postdialysis mortality in critically ill patients receiving acute dialysis[J/OL]. PLoS One， 2012， 7（3）： e30836. doi： 10.1371/journal.pone.0030836.

[5] Lombardi R， Ferreiro A， Servetto C. Renal function after cardiac surgery： adverse effect of furosemide[J]. Ren Fail， 2003， 25（5）： 775-786.

[6] Lapi F， Azoulay L， Yin H， et al. Concurrent use of diuretics， angiotensin converting enzyme inhibitors， and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury： nested case-control study[J/ OL]. BMJ， 2013， 346： e8525. doi： 10.1136/bmj.e8525.

[7] 王俊鋒. 2007—2014年我國藥物性急性腎損傷文獻調查與分析[J]. 臨床誤診誤治， 2014， 27（10）： 54-57.