富于T細胞間變型彌漫大B細胞淋巴瘤1例報道并文獻復習*

楊武晨,彭賢貴,李 佳,劉思恒,張洪洋,鄧小娟,王 平

(第三軍醫大學新橋醫院血液科，重慶 400037)

富于T細胞間變型彌漫大B細胞淋巴瘤1例報道并文獻復習*

楊武晨,彭賢貴△,李 佳,劉思恒,張洪洋,鄧小娟,王 平

(第三軍醫大學新橋醫院血液科，重慶 400037)

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是臨床上常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的亞型，占NHL的30%左右，其臨床表現、組織學形態和臨床預后等方面存在著很大的異質性，容易骨髓侵犯。根據WHO分類，其按組織學形態改變分為四種變異型：中心母細胞型、免疫母細胞型、富于T細胞/組織細胞型及間變型[1]。富于T細胞/組織細胞型和間變型兩種形態變異同時發生，十分少見。現報道1例少見的富于T細胞間變型DLBCL，對其臨床實驗室特征進行分析并文獻復習。

1 臨床資料

患者，男，32歲，于2014年3月因受涼后出現畏寒發熱，體溫最高40 ℃，未就診。3周后體檢，血常規示：白細胞(WBC) 1.45×109/L，血紅蛋白(Hb) 130 g/L，血小板(PLT) 52×109/L。外院骨髓涂片提示：骨髓增生明顯活躍，粒系部分細胞可見核畸形變及巨幼樣變現象，紅系形態可見巨幼樣變，考慮骨髓增生異常綜合征(MDS)可能性大；流式細胞學(FCM)分析：粒單系抗原表達異常及跨系表達。未經任何藥物治療，遂后到本院就診。患者一般情況稍差，體格檢查未見明顯異常，血常規示：WBC 0.71×109/L，Hb 101 g/L，PLT 26×109/L。EB病毒DNA 1.22×103拷貝/mL。正電子發射斷層顯像X射線計算機體層成像儀(PET/CT)示:(1)四肢近端、中軸骨骼、骨盆多發葡萄糖代謝增高影，密度未見異常，考慮血液系統疾病；(2)左側腮腺前緣，雙側咽旁間隙、雙側頸部多發淋巴結腫大，葡萄糖代謝增高；(3)脾大。全身淺表淋巴結腫大不明顯，未取淋巴結活檢。入科后行骨髓穿刺術，骨髓涂片示：異形淋巴細胞占18.5%，其胞體大小不一，外形不規則，呈梭形，漿少，偽足易見，染色質粗，核仁不清；查見嗜血現象；考慮非霍奇金淋巴瘤(NHL)骨髓侵犯(BMI)及嗜血細胞綜合征(HPS)。骨髓活檢示：淋巴細胞異常增生，呈彌漫性分布，其胞體小，外形不規，漿少，染色質粗，核仁不清，考慮外周淋巴細胞腫瘤(因實驗條件限制，未進行免疫組織化學檢測)；骨髓纖維化(MF)。FCM示：淋巴細胞比例偏高，占41.5%，以T細胞為主,CD4/CD8=1.67,比值正常,其免疫標志未見丟失和活化。熒光原位雜交(FISH)結果：IgH斷裂基因陰性。細胞遺傳學分析(CAA)未見異常的染色體核型。FCM、FISH及CAA均未顯示異常，因此臨床暫不診斷淋巴瘤，臨床診斷：HPS，予以地塞米松、V-P16治療，血象及體溫恢復正常后辦理出院。

在診治過程中HPS反復發作，期間復查骨髓，均未見明顯異常。后該患者在外地及國外就診，療效均不佳，再次出現發熱后，于12月22日返還本院繼續治療。查WBC 1.82×109/L,Hb g/L,PLT 61×109/L，復查骨髓涂片示：查見大量淋巴瘤細胞(圖1)，占35%，其胞體大小懸殊，漿多，核形不規則，染色質粗，核仁可見；巨大單核、雙核及多核瘤細胞易見；噬血現象可見；考慮NHL-BMI及HPS。骨髓活檢查見大量的淋巴細胞異常增生，呈結節性分布，以小淋巴細胞為主，期間夾雜部分大細胞，其胞體大，染色質細，核仁清晰(圖2)。免疫組織化學示腫瘤性大細胞表達CD20(圖3A)、PAX-5、CD30(圖3B)、Ki-67(80%)；CD10、CD68、BCL-6、CD15、CD21陰性。背景小細胞主要為T淋巴細胞，CD3(圖3)、CD5、GranzgmeB陽性；TIA-1+/-，CD56陰性，B淋巴細胞明顯缺乏且彌散分布。FCM、FISH及CAA仍未顯示異常。綜上，骨髓組織形態學結果考慮富于T細胞間變型BLBCL。該患者因HPS診斷明確，反復發作，且進展極為迅速，化療后短時間內再次復發，考慮原發耐藥，化療治療收益小，不良反應大；同時惡性淋巴瘤診斷明確，因而進行了搶救性母供子人類白細胞抗原4/6(HLA4/6)相合異基因造血干細胞移植，移植后64 d短片段重復序列(STR)檢查結果提示：干細胞完全植入，未隨訪。

圖1 骨髓涂片(瑞氏染色×1 000)

圖2 骨髓病理活檢(HE×400)

A:CD20(×100);B:CD30(×400)

圖3免疫組織化學染色

2 討 論

根據WHO淋巴瘤分類，將DLBCL根據組織學形態改變分為：中心母細胞型、免疫母細胞型、富于T細胞/組織細胞型及間變型4種變異型[1]。本例患者易誤診為富于T細胞/組織細胞豐富型大B細胞性淋巴瘤(THRLBCL)、結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)及富于淋巴細胞的經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。NLPHL和THRLBCL表達CD20、CD45、PAX-5，不表達CD3、CD15或CD30[2]。THRLBCL為全B細胞表型和BCL6。而cHL的R-S細胞絕大多數表達CD15和CD30，PAX-5強度不高，不表達CD3[3]。該病例需根據腫瘤細胞的形態特征，免疫表型，背景細胞的浸潤等各項相關檢查結果，綜合分析協助診斷并鑒別診斷其他容易誤診的相關疾病。

FCM是明確淋巴瘤類型的重要手段，但仍具有一定的局限性，例如胞體巨大且數量較少的異常細胞不一定能檢測出，分析的可能是背景的反應性T淋巴細胞。因此，Wu等[4]假設是否通過分析淋巴瘤背景細胞反應性浸潤的特性，協助診斷B細胞淋巴瘤，結果發現，cHL(76.5%)和THRLBCL(92.3%)的反應性背景中存在表達CD3+CD4+CD7+CD45+的T細胞群。CD4+CD8+T細胞的平均百分比在NLPHL是最高的(11.7%),這與THRLBCL、 cHL和反應性增生淋巴結(RLN)顯著不同。然而,在THRLBCL中CD4/CD8比率最高。本病例存在大量的CD4+T細胞，FCM結果顯示CD4/CD8的比例為1.67，大致正常，可能的原因為使用的標本類型為骨髓，而淋巴結組織中可能存在一部分CD4+的組織細胞，從而導致CD4/CD8的比例相對過高。然而，有研究表明在THRLBCL中CD4/CD8的比例減小[5]。

研究報道，采用蒽環類藥物的化療方案如CHOP方案，THRLBCL與傳統的DLBCL具有相同的結果[6]。幾組研究表明，被誤診并按其他疾病(如CHL或低危度NHL)治療的THRLBCL預后很差。NLPHL具有較好的預后，不需要激進性的治療，這與THRLBCL明顯不同[7]。如根據最新的2016年修訂版的淋巴腫瘤WHO分類[8]，該病例考慮為EB病毒陽性DLBCL。隨著免疫學和細胞遺傳及分子生物學技術的發展，淋巴瘤組織分類更注重的是分子、免疫表型及異常基因的分析對臨床診治及預后判斷的重要性。但是，細胞形態特征分析仍然是指導臨床病理診斷與鑒別診斷的前提和根本。骨髓增生異常綜合征(MDS)是源于造血干/祖細胞的惡性克隆性疾病[9]。惡性淋巴瘤化療或放療后導致繼發性的MDS的病例相當常見，兩種疾病同時存在的病例也有相關報道，其中主要以T細胞淋巴瘤合并MDS為主。該病例院外曾考慮為MDS，收入本科按HPS治療后，造血細胞的病態造血現象未查見，說明其不是典型的MDS，有可能為淋巴瘤伴有MDS樣的改變，其發生機制尚未明確，其可能的原因有：(1)惡性淋巴瘤患者的免疫功能極為低下,加重了造血系統的紊亂及鐵代謝的異常，促使了MDS的發生與發展；(2)文獻報道證實7%～22%的MDS患者中發現有淋巴細胞克隆形成的證據,提示兩者可能來源于共同的祖細胞[10]；(3)其他主要包括病毒感染及遺傳易感性等。

綜上所述，FCM檢查大細胞淋巴瘤存在一定的局限性，骨髓形態學及病理活檢免疫組織化學此刻凸顯了它的價值；EB病毒感染的DLBCL可能會同時存在間變型的形態改變及富于T細胞的現象，侵襲性更強；骨髓出現病態造血現象及HPS時，注意淋巴瘤骨髓侵犯的可能，以免漏診；臨床工作中，需結合多種相關檢測技術，協助診斷淋巴瘤伴病態造血被誤診為MDS的情況。

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重慶市社會事業與民生保障科技創新專項(cstc2016shms-ztzx10003)。

楊武晨(1988- )，技師，碩士，主要從事血液系統疾病發病機制的研究。△

，E-mail：pxg1964@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.34.051

R551.2

C

1671-8348(2017)34-4895-02

2017-08-11

2017-09-25)