華蟾素注射液聯(lián)合多西他及賽卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

紀(jì)曙光，馬東梅，崔華英，陳海云

(1.山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院藥劑科 257091；2.山東省東營市東營區(qū)新區(qū)醫(yī)院檢驗科 257091；3.山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院老年科 257091；4.山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院兒科 257091)

華蟾素注射液聯(lián)合多西他及賽卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

紀(jì)曙光1，馬東梅2，崔華英3，陳海云4

(1.山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院藥劑科 257091；2.山東省東營市東營區(qū)新區(qū)醫(yī)院檢驗科 257091；3.山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院老年科 257091；4.山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院兒科 257091)

目的觀察華蟾素注射液聯(lián)合多西他賽及卡鉑方案治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效及安全性。方法將98例晚期NSCLC患者分為觀察組(49 例)和對照組(49例)，所有患者均接受多西他賽+卡鉑方案(第1天多西他賽60 mg/m2靜脈輸液，第2天卡鉑注射液300 mg/m2靜脈輸液全身化療，3周為1個療程，共4～6個療程，觀察組化療同時在第1～14天聯(lián)合使用華蟾素注射液20 mL/d；評價患者治療后的療效、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)4個療程治療后，觀察組總緩解率(ORR) 34.69%，疾病控制率(DCR) 69.39%，對照組ORR 20.41%，DCR 34.69%，觀察組ORR及DCR顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組無進展生存期(PFS)為(6.5±1.2)個月，對照組為(2.9±1.1)個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者主要不良反應(yīng)均較輕，患者均可耐受。結(jié)論晚期NSCLC患者應(yīng)用華蟾素聯(lián)合多西他賽卡鉑化療后能夠控制病情進展，延長 PFS，改善患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)小，耐受性良好。

華蟾素注射液；癌,非小細胞肺;多西他賽；卡鉑

肺癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率與病死率有逐年增高趨勢，嚴(yán)重影響公眾身體健康。其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌總?cè)藬?shù)80%左右。NSCLC發(fā)病隱匿，早期診斷困難，近50%患者發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，此時已喪失手術(shù)最佳時機，其5年生存率不足5%。目前針對晚期NSCLC患者治療采用化療為主的姑息療法，以改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期為主要目的。華蟾素是提取于蟾蜍皮中的有效成分精制而成，主要成分含吲哚生物堿類及甾體類強心苷類化合物。臨床試驗顯示，華蟾素本身不僅其具有良好的抗腫瘤活性，而且對化療及放療有增敏及降低毒性反應(yīng)的作用[1]。本研究采用華蟾素注射液輔助多西他賽和卡鉑用于治療晚期NSCLC，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年6月至2016年12月山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科收治的肺癌患者98例。其中男45例，女53例，年齡25～75歲，平均54.2歲，將患者按數(shù)字表法分為兩組，每組49例，其中觀察組男21例，女28例，平均年齡(53.4±19.3)歲，其中ⅢB期25例，Ⅳ期24例；觀察組男24例，女25例，平均年齡(54.8±20.4)歲，ⅢB期27例，Ⅳ期22例。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)過山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)UICC第7版標(biāo)準(zhǔn)診斷為NSCLC ⅢB或Ⅳ期，組織學(xué)確診為無法手術(shù)切除的進展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。(2)年齡20～75歲，PS評分0～2分。(3)血常規(guī)、心、肺、肝腎功能正常或達到治療要求，血常規(guī)，白細胞(WBC)4.0×109/L,血小板(PLT)80×109/L，血紅蛋白90 g/L；腎功能，肌酐(Cr)=1.5 XUNL；肝功能，尿膽紅素(BIL)=1.5×UNL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值(ALT/AST)=2.5×UNL。(4)預(yù)期生存時間大于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心力衰竭、感染、高血壓、炎癥性腸炎、CT檢查發(fā)現(xiàn)肺纖維化患者。(2)1年內(nèi)發(fā)生過胃穿孔，過往有其他惡性腫瘤病史。(3)嚴(yán)重胸腔積液或腹水患者。(4)腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者。(5)嚴(yán)重出血傾向患者。

1.3治療方法 對照組第1天多西他賽60 mg/m2，第2天卡鉑300 mg/m2，3周為1個療程，至少進行4個療程治療；治療組在對照組的基礎(chǔ)上第1～14天同時聯(lián)合靜脈滴注華蟾素注射液20 mL/d。

表1 患者一般資料比較

1.4療效和不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) (1)患者在每個化療周期前均進行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等相關(guān)檢查，按照實體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.0)進行評價。完全緩解(CR)：病灶消失，維持4周以上；部分緩解(PR)：病灶縮小大于或等于50%，維持4周；穩(wěn)定(SD)：病灶縮小小于50%，或者增大不超過25%，維持至少4周；進展(PD)：病灶增大超過25%或有新的病灶出現(xiàn)。疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)/總病例數(shù)×100%，總緩解率(ORR)=(PR+CR)/總病例數(shù)×100%。(2)記錄患者的無進展生存期(PFS)：即自從此次研究治療開始之日連續(xù)隨訪直至疾病進展或者死亡的時間。(3)對患者生活質(zhì)量進行評定：采用卡氏(KPS)評分標(biāo)準(zhǔn)對患者生活質(zhì)量進行評定，顯效，KPS評分相比治療前提高20分以上；有效，KPS評分提高10～20分；穩(wěn)定，KPS評分少于10分；無效，KPS評分下降。(4)治療過程中檢測患者血常規(guī)及肝腎功能，記錄不良反應(yīng)，按照NCI CTCAE4.0版進行判定，按Ⅰ～Ⅴ 級進行劃分。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效評價 經(jīng)過4個療程維持治療，觀察組有CR 1例，PR 16例，SD 17例，PD 15例，DCR 69.39%，ORR 34.69%；對照組無CR，PR 8例，SD 9例，PD 32例，DCR 34.69%，OR 20.41%。兩組DCR、ORR比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.82、4.35，P<0.01、P<0.05)。

表2 兩組患者近期療效對比[n(%)]

2.2兩組PFS比較 觀察組中位PFS為(6.5±1.2)個月，對照組為(2.9±1.1)個月，觀察組PFS顯著長于對照組(P<0.05)。

2.3兩組患者生活質(zhì)量比較 觀察組顯效16例，有效14例，穩(wěn)定12例，無效7例；對照組顯效7例，有效12例，穩(wěn)定16例，無效14例，兩組生活質(zhì)量比較，觀察組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較 主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性與胃腸道反應(yīng)。血液學(xué)反應(yīng)主要表現(xiàn)為WBC下降，對照組發(fā)生率為57.14%，觀察組73.50%；貧血發(fā)生率對照組57.14%，觀察組75.51%；消化道反應(yīng)對照組44.90%，觀察組69.39%。觀察組在WBC下降、貧血、消化道反應(yīng)的發(fā)生率方面顯著高于對照組(P<0.05)，在血小板減少、脫發(fā)、肝毒性、腎毒性、過敏等方面兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討 論

當(dāng)前肺癌在全球新發(fā)病例數(shù)以每年約3%速度增長，成為對人類健康威脅最大的惡性腫瘤。其中NSCLC占肺癌80%左右， 65%～75%患者確診時已為局部晚期(ⅢB期)或轉(zhuǎn)移性(Ⅳ期)NSCLC，以全身治療為主的綜合治療方法成為首選療法[2-3]。盡管NSCLC對化療藥物不敏感，但經(jīng)過多年探索，研究者發(fā)現(xiàn)以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱等的雙藥方案有較高的有效率[1]。在一線治療過程中選擇低毒高效的化療藥物，盡早對疾病進行干預(yù)，更進一步地控制腫瘤，改善患者生活質(zhì)量，延長患者的生存期已成為研究的熱點[4]。

華蟾素來源于傳統(tǒng)中藥蟾酥，具有廣泛的抗炎消腫、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的作用。經(jīng)分析華蟾素主要是有兩類生物活性成分，一類是吲哚生物堿類，主要有蟾蜍色胺、蟾蜍特尼定、華蟾蜍色胺等；另一類是載體強心苷類，包括蟾蜍靈，沙蟾毒精、華蟾毒精等。現(xiàn)已證明，蟾毒靈、布雷蟾蜍毒素和華蟾毒精3種為華蟾素的主要抗腫瘤有效成分。現(xiàn)代分子生物學(xué)研究結(jié)果表明華蟾素有可能通過抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期和抑制腫瘤DNA/RNA合成等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，對肝癌、肺癌、胰腺癌和白血病等均有顯著療效[5-6]。我國自20世紀(jì)70年代開始便對華蟾素的抗腫瘤作用進行研究。孟志強等[7]對華蟾素治療肝癌、肺癌、胰腺癌的Ⅰ期臨床做了報道，SD為42.9%，而且在劑量達到常規(guī)劑量8倍的時候仍未出現(xiàn)劑量限制性毒性。丁永娟[8]觀察了華蟾素聯(lián)合NI方案治療中晚期NSCLC的效果，結(jié)果聯(lián)合組總有效率61.54%，明顯高于對照組38.46%，聯(lián)合組主要發(fā)生的不良反應(yīng)為靜脈炎。卞方等[9]觀察華蟾素聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC，使用華蟾素有效率46.88%，未使用華蟾素為32.26%。胡章華[10]觀察了華蟾素聯(lián)合TP方案治療晚期NSCLC的效果，在進行4～6療程治療后聯(lián)合華蟾素有效率55.6%，而未使用華蟾素組僅36.8%，且聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。高平等[11]研究華蟾素對NSCLC患者外周血輔助T細胞17和調(diào)節(jié)性T細胞及細胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)華蟾素具有改善NSCLC患者免疫功能的作用。Wang等[12]發(fā)現(xiàn)華蟾素還可以增強肝癌細胞對放療的敏感性。羅川等[13]對華蟾素聯(lián)合化療藥物治療肺癌的療效和安全性進行Meta分析，在納入17個研究合計1 279例肺癌患者進行分析后，結(jié)果顯示華蟾素注射液聯(lián)用西藥治療肺癌在提高遠期生存率、生活質(zhì)量及近期有效率一定程度上優(yōu)于單純西藥。華蟾素作用明顯，不良反應(yīng)較少，可作為化療與放療的輔助藥物，研究表明對化療與放療均有增敏作用，且可降低不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，華蟾素與含鉑雙藥方案一線化療4個療程后，患者的DCR及ORR均顯著升高，PFS顯著延長，且患者生活質(zhì)量得到了明顯的改善，華蟾素引起不良反應(yīng)較少，多為WBC下降、血常規(guī)異常和胃腸道反應(yīng)，均為Ⅰ～Ⅱ度，患者均可較好耐受。

總之，在晚期NSCLC化療治療方案中，華蟾素聯(lián)合多西他賽及卡鉑的化療方案能增加療效，且不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯增加。華蟾素在治療晚期NSCLC上不僅可以增加化療方案的療效，且可以減少部分不良反應(yīng)的發(fā)生，從而實現(xiàn)了“帶瘤生存”，提高了患者的生存質(zhì)量[12,14-17]。

[1]姜秋雯,陳濤.華蟾素抗惡性腫瘤的機制及不良反應(yīng)的研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2015,34(11):2737-2739.

[2]何志鋒,劉瑜,吳原波.艾迪注射液聯(lián)合多西他賽、卡鉑化療方案對非小細胞肺癌的近期療效[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2016,38(6):1459-1461.

[3]姜怡,吳立波,沈麗萍,等.中醫(yī)綜合維持治療方案對晚期非小細胞肺癌患者血清中可溶性細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4的影響及其與預(yù)后的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志,2016,38(10):757-762.

[4]柯春林,羅榮剛,林劍波,等.多西他賽順鉑聯(lián)合同步放療治療Ⅲ期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(21):2102-2104.

[5]李紹平,盧佳,馬小潔,等.華蟾素對神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞凋亡的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2014,36(12):1260-1263.

[6]田莉莉,候力,高山,等.華蟾素注射液對人肝癌HepG-2細胞增殖及P-YAP蛋白表達的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2014,20(1):153-156.

[7]孟志強,沈曄華,楊培英,等.華蟾素治療肝癌、肺癌、胰腺癌的Ⅰ期臨床研究:初步報道[J].中國癌癥雜志,2007,17(5):376-379.

[8]丁永娟.華蟾素聯(lián)合NI方案治療中晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].山東醫(yī)藥,2011,51(9):76-77.

[9]卞方,王燕,劉勇,等.華蟾素注射液聯(lián)合GP方案治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2015,58(38):75-76.

[10]胡章華.華蟾素注射液聯(lián)合TP方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國藥房,2012,23(16):1507-1510.

[11]高平,陸依珊,吳蘭,等.華蟾素對肺癌患者輔助性T細胞17和調(diào)節(jié)性T細胞及細胞因子的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2016,32(10):871-873.

[12]Wang L,Raju U,Milas L,et al.Huachansu,containing cardiac glycosides,enhances radiosensitivity of human lung cancer cells[J].Anticancer Res,2011,31(6):2141-2148.

[13]羅川,高波,邊寶林,等.華蟾素注射液治療肺癌的系統(tǒng)評價[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2016，22(8):208-214.

[14]Pereira JR,Cheng R,Orlando M,et al.Elderly subset analysis of randomized phase Ⅲ study comparing pemetrexed plus carboplatin with docetaxel plus carboplatin as first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J].Drugs R D,2013,13(4):289-296.

[15]Qi D,Cui Y,Wang Q,et al.A clinical trial on docetaxel and carboplatin therapy with or without nimotuzumab for the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer[J].J Cancer Res Ther,2015,11 Suppl 1:C32-37.

[16]Takiguchi Y,Iwasawa S,Minato K,et al.Phase Ⅱ study of carboplatin,docetaxel and bevacizumab for chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer[J].Int J Clin Oncol,2015,20(4):659-667.

[17]Zhou B,Wu F,Yuan L,et al.Is Huachansu Beneficial in Treating Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer? Evidence from a Meta-Analysis of Its Efficacy Combined with Chemotherapy[J].Evid Based Complement Alternat Med,2015,2015:408145.

紀(jì)曙光(1976-)，主管藥師，本科，主要從事從事藥效學(xué)研究研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.34.026

R734.2

B

1671-8348(2017)34-4831-03

2017-08-05

2017-09-05)