OSAHS合并2型糖尿病患者炎癥因子與頸動脈粥樣硬化關系*

黃澄澄，唐成佳，龍曉莉，凌澤毅，高紅麗

(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院：1.老年病科；2.肝膽外科；3.耳鼻喉-頭頸外科；4.超聲科 402160)

OSAHS合并2型糖尿病患者炎癥因子與頸動脈粥樣硬化關系*

黃澄澄1，唐成佳2，龍曉莉1，凌澤毅3，高紅麗4

(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院：1.老年病科；2.肝膽外科；3.耳鼻喉-頭頸外科；4.超聲科 402160)

目的探討2型糖尿病(T2DM)合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者血清炎癥因子水平與動脈粥樣硬化的關系。方法選取T2DM患者103例，根據(jù)多導睡眠檢測結(jié)果分為T2DM合并OSAHS組(OSAHS組)及單純T2DM組(非OSAHS組)，并選取35例健康者為對照組。收集臨床資料，檢測血清中總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平及頸動脈超聲檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)值，并進行相關分析。結(jié)果OSAHS組患者的腰圍、BMI、FPG、HbA1c、IMT值、TNF-α及hs-CRP的水平明顯高于非OSAHS組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；Logistic回歸分析表明，IMT值與TNF-α、hs-CRP獨立相關(OR=1.20、2.21，P<0.05)。結(jié)論T2DM合并OSAHS老年患者的血糖控制更差，大血管病變風險更大，可能與TNF-α及hs-CRP等炎癥因子的升高密切相關。

糖尿病,2型；睡眠呼吸暫停綜合征；腫瘤壞死因子α；C反應蛋白質(zhì)

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是一種嚴重危害人類健康的慢性疾病，其大血管并發(fā)癥是導致T2DM患者死亡和傷殘的主要原因，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)與動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)有密切的關系。近年報道發(fā)現(xiàn)，OSAHS及T2DM患者的血管病變均與炎癥因子關系密切。OSAHS合并T2DM患者中其大血管并發(fā)癥患病率是否更高，與血清中炎癥因子關系是否相關仍待研究。本研究以OSAHS合并T2DM患者為研究對象，探討發(fā)生AS的危險因素，及頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)與血清炎癥因子超敏C反應蛋白(hs-CRP)與腫瘤壞死因子α(TNF-α)的關系。為T2DM合并OSAHS患者大血管病變提供預防及治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機選取2015年6月至2016年4月本院老年內(nèi)科門診及住院的T2DM患者進行多導睡眠檢測(polysomnongraphy,PSG)，確診的OSAHS患者分入OSAHS組61例，其中男33例，女28例；不符合診斷標準的患者分入非OSAHS組42例，其中男21例，女21例；另選35例健康者作為對照組。分別記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量、BMI、腰圍、吸煙史、血壓、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及IMT值。T2DM診斷所有入組患者均符合2006年糖尿病的診斷標準及分型標準：出現(xiàn)糖尿病癥狀加任意時間血糖水平大于或等于11.1 mmol/L；或者FPG≥7.0 mmol/L；或者葡萄糖耐量試驗(OGTT)中，餐后2 h血漿葡萄糖水平大于或等于11.1 mmol/L。排除繼發(fā)性糖尿病和1型糖尿病、糖尿病急性并發(fā)癥、血液系統(tǒng)疾病、風濕免疫疾病、惡性腫瘤病史、近期重大手術(shù)外傷史、嚴重心肝腎功能障礙、妊娠及哺乳婦女。患者均通過飲食、運動或口服降糖藥物控制血糖，未接受過胰島素治療。高血壓診斷標準：非同日3次測得收縮壓(SBP)≥140 mm Hg或(和)舒張壓(DBP)≥90 mm Hg，除外繼發(fā)性高血壓、嚴重心腦血管并發(fā)癥、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動、心力衰竭及腫瘤患者；另患者既往有高血壓病史，在使用降壓藥物，無論血壓是否增高，均診斷為高血壓。OSAHS診斷標準：根據(jù)2003年中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制訂的OSAHS診治指南(草案)的診斷標準[1]：OSAHS是指每晚7 h睡眠過程中阻塞性呼吸暫停和(或)低通氣反復發(fā)作在30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h，AHI<5次/h為正常，5～14次/h為輕度異常，15～29次/h為中度異常，≥30次/h為重度異常。要求患者在監(jiān)測當日未使用鎮(zhèn)靜劑、咖啡、酒及濃茶。

1.2主要試劑與儀器 hs-CRP ELISA試劑盒(美國貝克曼全自動生化分析儀)，TNF-α ELISA試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)，酶標儀(Thermo Scientific公司)。

1.3超聲圖像的觀測 超聲診斷儀器依次檢查頸總動脈(common carotid artery,CCA)近心端、中部、遠端、頸總動脈分叉處、頸內(nèi)動脈、頸外動脈。盡可能檢查至頸部最高點。采用矢狀和橫斷面,觀察動脈血管有無狹窄，兩側(cè)是否對稱，測量IMT，連續(xù)測定3個心動周期，取平均值,并記錄。

1.4標本采集 所有入選患者于第2天清晨空腹采靜脈血6 mL，3 000 r/min離心(15 min)留取上層血清。送至檢驗科檢測FGP、HbA1c、TC、TG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(HDL)。另取靜脈血1管，存放于-80 ℃冰箱中，用于ELISA檢測。

1.5ELISA檢測 ELISA方法檢測參照試劑盒說明書進行。-80 ℃冰箱取出血清標本，室溫下解凍，配置標準品，加樣，37 ℃溫育30 min。洗滌4～6次，加酶，37 ℃溫育30 min，洗滌4～6次，加入顯色劑A及B液各50 μL，37 ℃避光顯色15 min，加終止液，空白孔調(diào)零，于酶標儀中405 nm波長測量各孔的吸收光(A)值，并繪制標準曲線，根據(jù)曲線方程計算各待測孔中樣品濃度。

2 結(jié) 果

2.1OSAHS組及非OSAHS組一般資料的比較 OSAHS組患者的腰圍、BMI、FGP、HbA1c、TNF-α、hs-CRP水平及IMT值明顯高于非OSAHS組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組患者的性別、年齡、TC、TG水平、吸煙史、高血壓比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 OSAHS組及非OSAHS組人群一般資料比較

續(xù)表1 OSAHS組及非OSAHS組人群一般資料比較

2.2頸動脈IMT值與相關危險因素的相關性分析 將IMT值分別與患者的相關危險因素進行Spearson相關性分析看出，IMT值與腰圍、BMI、HbA1c、吸煙史、高血壓、TNF-α及hs-CRP的水平呈正相關，相關系數(shù)r分別為0.25、0.24、 0.21、0.28、0.20、 0.38、0.40，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3頸動脈IMT值與相關危險因素的Logistic回歸分析 以IMT值為因變量，性別、年齡、TC、TG、腰圍、BMI、FPG、HbA1c、吸煙史、高血壓、TNF-α及hs-CRP為自變量，進行多元線性Logistic回歸分析，并校正年齡、性別、吸煙及高血壓等因素后發(fā)現(xiàn)。IMT與TNF-α及hs-CRP獨立相關，OR值分別為1.20、2.21，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 IMT與各個指標的Logistic回歸分析

3 討 論

OSAHS是以在睡眠中反復發(fā)生的上氣道狹窄或阻塞為特征的疾病,上氣道完全關閉則導致阻塞性呼吸暫停，不完全關閉則導致低通氣。多項研究表明，T2DM患者的OSAHS患病率明顯高于正常人群的患病率[2]，可能與糖尿病周圍神經(jīng)病變對呼吸相關神經(jīng)肌肉造成不良影響有關[3]。本研究也得到類似結(jié)果，提示應對T2DM患者的OSAS引起足夠重視。Hui等[4]發(fā)現(xiàn)，T2DM合并OSAHS患者存在IGL高峰延遲伴隨著夜間最低脈搏血氧飽和度(LSpO2)，夜間低血氧可導致T2DM合并OSAHS患者夜間高血糖發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS組腰圍、BMI、FGP及HbA1c明顯高于非OSAHS組，說明合并有OSAHS的T2DM患者的血糖情況明顯高于未合并有OSAHS的T2DM患者，其原因可能是OSAHS通過增強交感神經(jīng)活性、氧化應激和炎性反應、脂肪細胞因子水平異常及睡眠剝奪，對糖脂代謝產(chǎn)生影響[5-8]。

OSAHS是我國睡眠障礙中最常見的疾病，是多種心血管疾病的獨立危險因素[9]，國內(nèi)外研究表明OSAHS患者大血管病變風險明顯增高，且與血清中炎癥因子密切相關；T2DM是一種慢性、低度、亞臨床性的炎癥疾病。炎癥在糖尿病大血管動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及其并發(fā)癥中起著重要作用。TNF-α作為一種多功能炎性因子，可誘導趨化因子表達，趨化單核細胞移行，形成吞噬細胞，吞噬膽固醇，形成泡沫細胞及脂質(zhì)核心；另可減弱一氧化氮(NO)活性，損傷血管內(nèi)皮功能，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。hs-CRP是反映炎性變化過程的敏感指標，能準確判斷炎性反應的嚴重程度。近年來發(fā)現(xiàn) hs-CRP參與了 AS的發(fā)生與發(fā)展過程,是AS主要的危險因素。有學者認為長期暴露于高血糖狀態(tài)，糖基化終產(chǎn)物增多激活巨噬細胞，誘導體內(nèi)氧化應激增加，并上調(diào)IL-1、IL-6和TNF-α的合成，從而增加hs-CRP，促進AS的發(fā)生[10]。

動脈超聲檢測 IMT值作為預測AS最簡單、快捷、有用的方法[11]，已被應用于反映頸動脈粥樣硬化情況，從而預測全身大血管病變情況，本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS組IMT明顯高于非OSAHS組，表明合并有OSAHS的T2DM患者的頸動脈粥樣硬化程度明顯高于單純T2DM患者。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM合并OSAHS患者的血清中TNF-α及hs-CRP的水平較單純T2DM患者更高，與Hui等[12]研究結(jié)果一致。本研究將IMT與患者的相關危險因素進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，IMT值與腰圍、BMI、HbA1c、TNF-α及hs-CRP的水平呈正相關，再進一步行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IMT值的獨立危險因素是TNF-α及hs-CRP，TNF-α及hs-CRP等血清炎癥因子異常表達可能是加速T2DM合并OSAHS患者AS進展。

綜上所述，T2DM合并OSAHS患者的血糖控制更差，大血管病變風險更大，可能與TNF-α及hs-CRP等炎癥因子的升高密切相關，但本研究為單中心小樣本研究，尚需進行多中心、大樣本研究。

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RelationshipbetweeninflammatoryfactorsandcarotidatherosclerosisinOSAHSpatientswithtype2diabetesmellitus*

HuangChengcheng1,TangChengjia2,LongXiaoli1,LingZeyi3,Gaohongli4

(1.DepartmentofGeriatrics;2.DepartmentofHepatobiliarySurgery;3.ENT-HeadandNeckSurgery;4.DepartmentofUltrasound,theAffiliatedYongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between serum inflammatory cytokines and atherosclerosis in type 2 diabetic patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS).MethodsOne hundred and three patients with type 2 diabetes were divided into OSAHS group (OSAHS group) and type 2 diabetes mellitus group (non-OSAHS group) according to the results of polysomnography(PSG),and 35 healthy subjects were selected as control group.Serum levels of total cholesterol,triglyceride,fasting plasma glucose(FPG),glycosylated hemoglobin(HbA1c),tumor necrosis factor-α(TNF-α),high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and carotid intima-media thickness (IMT) were measured,and their relationship with OSAHS were analyzed.ResultsThe waist circumference,BMI,FPG,HbA1c,IMT,TNF-α and CRP in OSAHS group were significantly higher than those in non-OSAHS group (P<0.05).Logistic regression analysis showed that,IMT was independently associated with TNF-α and hs-CRP.ConclusionPatients of T2DM with OSAHS have poor blood glucose control and higher incidence of atherosclerosis.High levels of TNF-α and hs-CRP may be involved in the formation of atherosclerosis and plaque occurrence and development.

diabetes mellitus,type 2;sleep apnea syndromes;tumor necrosis factor-alpha;C-reactive protein

重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院院級課題(yjlcx201541)。

黃澄澄(1986-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.34.017

R743.3

A

1671-8348(2017)34-4807-03

2017-08-02

2017-09-07)