FibroTouch在慢性肝病中臨床的應用及與多參數模型的比較*

明 芳,秦 剛,李 民,羌 韌,徐建中,趙 云

(江蘇省南通市第三人民醫院肝病科 226006)

論著·臨床研究

FibroTouch在慢性肝病中臨床的應用及與多參數模型的比較*

明 芳,秦 剛△,李 民,羌 韌,徐建中,趙 云

(江蘇省南通市第三人民醫院肝病科 226006)

目的評估瞬時彈性超聲成像儀(FibroTouch) 與多參數模型在慢性肝病患者肝臟纖維化診斷中的臨床應用價值及FibroTouch診斷肝纖維化分期的最佳診斷截點(cutoff)值。方法2014年1月至2016年10月該院慢性肝病患者進行肝臟組織活檢48例，收集血常規、肝功能等血清學指標,同時應用FibroTouch進行肝臟彈性測量值(LSM)測量，分析LSM與肝臟纖維化的相關性,cutoff值與APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型診斷效能的比較。結果以肝臟穿刺病理結果為金標準，Spearman等級相關性分析提示 LSM、APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型與肝纖維化相關(P<0．05)。受試者工作特性曲線(ROC)分析，F1～F4期FibroTouch診斷肝纖維化分期的最佳cutoff值依次為6.6、7.7、10.5、15 kPA；診斷有無顯著纖維化和肝硬化時的診斷價值優于APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型。結論FibroTouch在評估慢性肝病患者肝臟纖維化程度有較高的臨床應用價值。

瞬時彈性超聲成像；肝炎，慢性；肝硬化；多參數模型

Fibroscan是由法國Echosens公司研制，基于瞬時彈性成像技術(transient elastography，TE)以檢測肝臟組織彈性程度的一種方法，臨床上廣泛用于肝纖維化檢測等[1]，它具有無創、可重復性好、簡單快速、易于操作等優點。由清華大學參與研制開發的 FibroTouch為國內首臺肝臟硬度測定儀，它比Fibroscan增加了影像引導定位功能，從而提高檢測成功率[2]；國內有學者報道兩者的診斷準確度相仿[3-4]，但報道較少。

本研究觀察FibroTouch檢測慢性肝病患者肝臟彈性測量值(LSM)的準確性和有效性及Fibro Touch 診斷肝纖維化分期的最佳診斷截點(cutoff)值的測定，為肝纖維化的非侵襲性檢查提供一些臨床依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月至2016年10月于本院住院行肝組織活檢患者48例，其中男28例，女20例，年齡(41.69±12.08)歲，其中包括慢性乙型肝炎、慢性肝炎、病原未定患者，診斷分別符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》《病毒性肝炎防治方案(2000年版)》。排除標準：右肝有彌散占位性腫瘤者；急性活動性肝炎，或伴有淤膽型肝炎者；脂肪肝患者；失代償期肝硬化并伴有腹水者，依從性良好。患者簽署知情同意書，并通過本院倫理委員會審核。

1.2方法 收集入組患者血常規、肝功能、凝血功能等血清學指標及肝組織病理標本；應用FibroTouch測量肝臟硬度，受試者取仰臥位，最大限度展現肋間隙，用二維影像探頭進行肝臟掃描，選取均勻、厚度合適，且無大血管的肝組織，將探極垂直置于肋間隙，測定肝右葉的彈性。被測定部分的厚度至少在6 cm以上，測量的深度在25～45 mm。對于每位受試者，應成功捕獲10次回波，成功率(成功捕獲回波次數/總發射次數)應大于或等于60%，用彈性值(kPa)表示。B超引導下采用普利塞16G活檢針取出患者肝組織長約1.5 cm，快速置入10%甲醛溶液中固定，送檢，常規蘇木素-伊紅(HE)染色、網織、Masson染色；至少在鏡下包括3個以上匯管區；由本院病理科及南通大學病理教研室各1名經驗豐富的醫師獨立閱片后出具病理結果。肝組織纖維化程度的分期，采用國際上常用的Metavir評分系統。APRI模型計算公式為APRI=AST(U/L)/PLT(×109/L)；FIB-4模型計算公式為FIB-4=[年齡(歲)×AST(U/L)]/{[PLT(×109/L)×ALT(U/L)]1/2}；FibroIndex模型計算公式為FibroIndex=1.738-0.064[PLT(×104/mm3)]+0.005[AST(U/L)]+0.463 [G(g/d1)]。其中天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血小板(PLT)、球蛋白(G)。

表1 入組患者基本情況

PT:凝血酶原時間；TBIL:總膽紅素

2 結 果

2.1患者的基本情況 收集48例患者，其中F0期患者14例，F1期患者13例，F2期患者6例，F3期患者4例，F4期11例。見表1。

2.2LSM、APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型與肝組織病理分期的相關性分析 APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型與肝臟纖維化程度均相關(r=0.37、0.39、0.34,P<0.05)，LSM與肝臟纖維化程度相關程度較高(r=0.79,P<0.05)。

2.3ROC分析結果及cutoff值測定 以肝臟病理檢查為金標準，將FibroTouch檢測LSM根據肝纖維化程度F0、F1、F2、F3、F4期進行分組，應用SPSS17.0軟件對分組數據進行ROC分析，AUC分別為0.87、0.91、0.96、0.93，結果顯示LSM對于肝臟纖維化分級的診斷能力較強，尤其對病理分期≥F2期、≥F3期、≥F4期,AUC均大于0.9。診斷各期肝纖維化的cutoff值見表2。

表2 肝纖維化各期的cutoff值

2.4LSM與APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型的比較 從表3、4可以看出，對診斷有無顯著肝纖維化時LSM與APRI、FIB-4、FibroIndex模型AUC分別為0.907、0.741、0.754、0.703，診斷肝硬化時LSM值與APRI、FIB-4、FibroIndex模型AUC分別為0.934、0.744、0.814、0.808；在診斷有無顯著纖維化和肝硬化時，LSM值AUC均高于APRI、FIB-4、FibroIndex模型，有較高的診斷準確性。

表3 診斷顯著肝纖維化時LSM值與多參數模型的比較

表4 診斷肝硬化時LSM值與多參數模型的比較

3 討 論

肝纖維化是臨床常見的彌散性、慢性進行性肝損害，是機體對各種慢性肝損傷的一種創傷修復反應。如不及時診斷和治療，病情可慢性持續進展，發展成為肝硬化，進而出現肝功能失代償，出現腹水、肝性腦病等并發癥，嚴重影響患者的生存質量。故而肝纖維化、肝硬化的早期診斷對患者至關重要，才能更準確地掌握治療時機，而目前評估肝臟纖維化的金標準仍然是肝組織活檢，但由于有創性、高成本、取樣誤差，存在一些可能發生的并發癥，不方便隨訪反復檢查等原因，許多患者放棄該項檢查。而門診篩查肝病患者肝臟纖維化程度及是否需要治療主要依賴血清學檢查，如ALT、AST、谷氨酰轉肽酶(GGT)、ALB、G、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、PT、PLT及肝纖維化指標(Ⅲ型前膠原、層黏蛋白、透明質酸、Ⅳ型膠原)等血清學指標與肝纖維化的進程密切相關，但研究結果各不相同。目前尚沒有任何一項單項血清學指標能敏感、準確地反映肝纖維化程度。鑒于此，人們開始積極探索新的診斷方法，以期望能提高診斷肝纖維化的準確度，多參數診斷模型采用臨床工作中經常使用的血清學指標，獲取簡單、方便，它們診斷肝纖維化的準確性高于單項血清學指標，其臨床重要性已逐漸被眾多學者所公認，臨床常用的APRI、FIB-4、FibroIndex 3個模型所含參數較少，計算簡單方便，與肝組織病理符合率較高備受臨床醫師的關注，并在《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)向廣大臨床醫師推薦。并且世界衛生組織最新頒布的乙型肝炎指南指出，在資源有限的國家或地區可將APRI和FIB-4用于肝纖維化的評估[5-6]。雖多參數模型的結果對判別有或無顯著肝纖維化有較可靠的參考價值，但血清學檢查并不能全面反映肝臟纖維化程度，易受肝臟炎癥的干擾，還有部分患者盡管血清酶學改變輕微，但肝臟纖維化程度卻很高，僅依靠血清學檢查作為評判是否需要治療的標準易延誤治療時機[7-8]。所以尋找一種高效、無創、簡易、易于操作的評估肝纖維化的方法尤為重要。瞬時彈性成像作為一種快速、便捷、安全、無創的評價肝纖維化的新手段，逐漸成為臨床關注的熱點[9]，瞬時彈性超聲的運用越來越被學術界認可[10-13]。既往研究表明，瞬時彈性超聲成像檢測值會受ALT水平等因素影響，從而降低其評估肝纖維化分期的準確性[14-16]。而當慢性肝病患者ALT、AST或TBIL均小于2 倍正常值時，瞬時彈性超聲成像檢測值診斷肝纖維程度的準確性不受影響[17]。本研究入組患者ALT小于2倍正常值，TBIL小于2倍正常值，避免干擾因素，降低其測定值對評估肝纖維化分期準確性的影響。可以看出FibroTouch測量患者肝臟硬度，評估纖維化程度，F1期cutoff值為6.6 kPA，F2期cutoff值為7.7 kPA，F3期cutoff值為10.5 kPA，F4期cutoff值為15.0 kPA，特異度、靈敏度均較高，與某些報道[4,17]相近。但由于樣本量不多，還需要大樣本的臨床研究進一步驗證。

FibroTouch在評估有無纖維化、肝硬化時評估準確性較高，AUC>0.9，高于APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型，準確性較高。FibroTouch為國內首臺肝臟硬度測定儀，作為一種新型的檢測慢性肝病肝纖維化方法，其靈敏度、特異度均明顯高于既往臨床常用的APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型，與肝組織病理改變具有良好的相關性，可部分替代肝組織病理學檢查，較準確地評估肝臟纖維化程度[18]，如能與APRI、FIB-4、FibroIndex多參數模型及影像學檢查等聯合應用，將進一步提高其診斷的準確度[19-20]。且有學者報道瞬時彈性測定儀對于評估食道靜脈曲張的程度，對預測出血有預測價值[21]。所以FibroTouch在評估肝纖維化程度有較高的臨床應用價值，有較為廣闊的應用前景。

[1]Bonder A,Afdhal N.Utilization of FibroScan in clinical practice[J].Curr Gastroenterol Rep,2014,16(2):372.

[2]歐曉娟，王曉明，吳曉寧，等．FibroTouch與FibroScan在慢性乙型肝炎患者肝纖維化評估中的比較[J]．中華肝臟病雜志，2015，23(2)：103-106．

[3]吳娜，張明媛，吳瑞紅，等．FibroScan和FibroTouch對肝纖維化程度診斷價值的比較分析[J]．臨床肝膽病雜志，2014，30(7)：624-627．

[4]袁利超，邵金華，郝美娜，等．Fi broTouch與FibroScan和肝臟病理分期的相關性[J]．中華肝臟病雜志，2014，22(6)：425-429．

[5]World Health Organizatin.Guidelines for the prevention,care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[M].Geneva:World Health Organizatin,2015.

[6]Teshale E,Lu M,Rupp LB,et al.APRI and FIB-4 are good predictors of the stage of liver fibrosis in chronic hepatitis B:the Chronic Hepatitis Cohort Study(CHeCS)[J].J Viral Hepat,2014,21(12):917-920.

[7]中華醫學會傳染病寄生蟲病學會和肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000，8(5):324-329.

[8]中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華臨床感染病雜志,2011,4(1)：1-13．

[9]European AL.EASL clinical practice guidelines:management of hepatitis C virus infection[J].J Hepatol,2014,60(2):392-420.

[10]肝硬度評估小組．瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見[J]．中華肝臟病雜志，2013，21(6)：420-424．

[11]Jung KS,Kim SU.Clinical applications of transient elastography[J].Clin Mol Hepatol,2012,18(2):163-173.

[12]溫欣，王學梅，王炳元．Fibroscan對肝纖維化診斷價值的研究進展[J]．世界華人消化雜志，2009，17(31)：3223-3228．

[13]張麗涓，王志毅，張大志，等．瞬時彈性波掃描儀檢查在慢性乙型肝炎肝纖維化患者中的應用[J]．重慶醫科大學學報，2011，36(6)：721-724．

[14]Coco B,Oliveri F,Maina AM,et al.Transient elastography:a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases[J].J Viral Hepat,2007,14(5):360-369.

[15]Das K,Sarkar R,Ahmed SM,et al."Normal" liver stiffness measure(LSM) values are higher in both lean and obese individuals:a population-based study from a developing country[J].Hepatology,2012,55(2):584-593.

[16]劉志權，馮軍花，葉立紅，等．肝組織炎癥對FibroScan診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化的影響[J]．臨床肝膽雜志，2013，29(5)：336-338．

[17]孟玉麗，張紅旭，余祖江，等．瞬時彈性成像技術與APRI指數判定慢性肝病肝纖維化程度的臨床研究[J]．中國實用內科雜志，2016，36(6)：485-487．

[18]Malekzadeh R,Poustchi H.Fibroscan for assessing liver fibrosis:An acceptable alternative for liver biopsy:Fibroscan:an acceptable alternative for liver biopsy[J].Hepat Mon,2011,11(3):157-158.

[19]Wong GL,Wong VW,Choi PC,et al.Increased liver stiffness measurement by transient elastography in severe acute exacerbation of chronic hepatitis B[J].J Gastroenterol Hepatol,2009,24(6):1002-1007.

[20]紀冬，邵清，韓萍，等．瞬時彈性成像聯合血清學標志物檢測對肝纖維化的診斷效能分析[J]．解放軍醫學雜志，2011，36(11)：1136-1138．

[21]郭蕓蕾，魯曉嵐，程妍，等．肝脾硬度聯合門靜脈寬度評估肝硬化[J]．中華肝臟病雜志，2016，24(1)：56-61．

ClinicalapplicationofFibroTouchinchronicliverdiseaseanditscomparisonwithmultiparametermodel*

MingFang,QinGang△,LiMin,QiangRen,XuJianzhong,ZhaoYun

(DepartmentofLiverDiseases,NantongMunicipalThirdPeople′sHospital,Nantong,Jiangsu226006,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical application value of instantaneous elastic ultrasonic imaging (FibroTouch) and multiparameter model in the liver fibrosis diagnosis of the patients with chronic liver disease,and to determine the best diagnostic cutoff point value of liver fibrosis stage diagnosed by FibroTouch.MethodsForty-eight cases of chronic liver disease conducted the liver tissue biopsy.The serological indexes of blood routine and liver function were collected.At the same time the liver stiffness measurement (LSM) was performed by using FibroTouch.The correlation between LSM and liver fibrosis was analyzed.The diagnostic efficiencies were compared between cutoff value with APRI,FIB-4 and FibroIndex multiparameter model.ResultsThe liver puncture pathological results served as the gold standard.The Spearman rank correlation analysis showed that LSM,APRI,FIB-4 and FibroIndex multiparameter model were correlated with liver fibrosis(P<0.05).In the receiver operating characteristic (ROC) curve analysis,the cutoff values of stage F1～F4 were in turn 6.6,7.7,10.5 and 15 kpa respectively.The diagnostic value for diagnosing whether having obvious fibrosis and liver cirrhosis was superior to APRI,FIB-4 and FibroIndex multiparameter model.ConclusionFibroTouch has a higher clinical application value in assessing liver fibrosis degree in the patients with chronic liver disease.

] FibroTouch;liver disese,chronic;liver cirrhosis;multiparameter model

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.020

江蘇省南通市衛生和計劃委員會青年科研項目(WQ2015031)；江蘇省重點研發計劃(社會發展)重點病種規范化診療項目(BE2015655)。

明芳(1977-)，副主任醫師，碩士，主要從事肝病研究。△

，E-mail:tonygqin@ntu.edu.cn。

R512.62

A

1671-8348(2017)36-5101-03

2017-08-21

2017-09-23)