鼻咽癌根治性放療后發生遠處轉移患者的預后及其影響因素分析*

許益芬，陳勝東，王達飛，龔偉達

(1.江蘇大學醫學院，江蘇鎮江 212000 ；2.江蘇省宜興市腫瘤醫院放療科 214200；3.江蘇省宜興市腫瘤醫院外科 214200)

論著·臨床研究

鼻咽癌根治性放療后發生遠處轉移患者的預后及其影響因素分析*

許益芬1，陳勝東2，王達飛2，龔偉達3△

(1.江蘇大學醫學院，江蘇鎮江 212000 ；2.江蘇省宜興市腫瘤醫院放療科 214200；3.江蘇省宜興市腫瘤醫院外科 214200)

目的研究鼻咽癌根治性放療后發生遠處轉移患者的預后并分析其影響因素。方法隨訪150例鼻咽癌根治性放療后發生遠處轉移的患者，采集其臨床數據進行預后分析及影響因素分析。結果隨訪患者的中位生存時間為13.50個月，1年生存率49.8%，2年生存率31.0%，3年生存率19.3%。Cox模型單因素分析結果表明初診N分期、初診是否化療、完成放療到發生遠處轉移的時間間隔、轉移部位、發生遠處轉移后化療與否及化療期數、是否進行姑息性放療為預后相關影響因素(均P<0.05)，其中初診N分期、轉移部位、發生遠處轉移后化療與否、完成放療到發生遠處轉移的時間間隔、是否進行姑息性放療為預后的獨立影響因素(均P<0.05)。結論鼻咽癌根治性放療后發生遠處轉移患者預后的獨立影響因素有初診N分期、轉移部位、發生遠處轉移后化療與否、完成放療到發生遠處轉移的時間間隔、是否進行姑息性放療。

鼻咽腫瘤；預后；腫瘤轉移；危險因素

鼻咽癌是我國高發的惡性腫瘤之一，鑒于其發病隱秘，發生轉移可能性高，且遠處轉移是導致治療失敗的主要原因[1-3]。有研究數據顯示，初診時M1期患者約占鼻咽癌患者的6%～15%，初診時Ⅰ、Ⅱ期患者在進行單純放療后發生轉移的概率為10%左右，Ⅲ、Ⅳ期患者則為30%[4]。發生遠處轉移的鼻咽癌患者的預后不佳，普遍認可的患者預后主要影響因素有患者身體狀況、病變情況、治療情況等[5-6]。本研究主要對發生遠處轉移的患者進行預后分析，力求為患者治療和預后提供有效的醫學證據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集宜興市腫瘤醫院2010-2015年確診并在該院完成首程治療的鼻咽癌患者臨床數據，并將初診已發現遠處轉移或根治性放療后存在鼻咽、頸部淋巴結復發的患者臨床數據排除，獲得150例患者數據。滿足要求的150例患者中，男123例，女27例，確診時年齡16～83歲，平均(43.47±7.25)歲。初診時患者臨床分期主要為Ⅲ、Ⅳ期，其中146例患者為低分化鱗癌(97.3%)，3例泡狀核細胞癌(2.0%)，1例未分化癌(0.7%)。詳細的臨床分期。見表1。

1.2治療方法

1.2.1初診放療 根據患者情況分別采取常規放療和調強放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)，其中112例(74.7%)患者進行了常規放療，38例(25.3%)患者進行了IMRT治療。常規放療的患者均進行劑量范圍為66～77 Gy的鼻咽部原發灶常規分割外照射(1.8～2.0 Gy/次，5次/周)，根據殘留的情況進行局部縮野加量照射(劑量6～10 Gy)。頸部淋巴結根據有無轉移進行預防性放療或放療，劑量嚴格遵照臨床要求。使用IMRT的患者分腫瘤灶照射(66～70 Gy)和預防區照射(54～56 Gy)，針對下頸部淋巴結的引流區進行常規切線野技術照射(1.8 Gy/次，共28次)，若下頸部淋巴結存在轉移情況則補充照射8～10次達到總劑量66～70 Gy。針對鼻咽部和頸部淋巴結的殘留灶，進行臨床分析后，采取補充放療或手術切除治療。

1.2.2初診化療 分為誘導化療、同步化療、輔助化療，共有120例患者進行了化療，采用單一化療方案的有82例，其中60例誘導化療，22例同步化療；采用聯合化療方案的有38例，其中同時采用3種化療方式聯合化療的3例，采用誘導化療與同步化療聯合化療的10例，采用誘導化療與輔助化療聯合化療的20例，采用同步化療與輔助化療聯合化療的5例。采用了誘導化療的93例患者中，75例患者選擇使用紫杉醇配合順鉑為主的藥物方案，其余的選用氟尿嘧啶配合順鉑的藥物方案。中位化療為兩個周期。

表1 樣本患者初診分期情況(n)

1.2.3發生遠處轉移后的治療 在發生遠處轉移后，共有125例患者選擇進行全身化療，僅接受全身化療的有45例患者，在全身化療的基礎下增加輔助治療(如局部姑息性放療、靶向治療等)的有80例患者。選用順鉑為主的聯合化療方案對患者進行全身化療(大部分患者選用紫杉醇+順鉑)，化療過程中無明顯的抗藥性出現，全體患者的耐受性可觀。對進行姑息性放療患者的轉移灶施以30～60 Gy的姑息性外照射。剩余的25例患者，5例患者僅進行轉移灶的姑息放療或栓塞化療，20例患者考慮到經濟條件有限，放棄進行腫瘤治療。

1.3統計學處理 將隨訪數據錄入SPSS23.0進行數據分析。首先采用Kaplan-Meier進行生存分析，對患者的生存時間定義為遠處轉移的確診日到死亡日或者最后隨訪日，統計結果執行Log rank檢驗。利用Cox單因素分析法對患者的性別、年齡、初診分期、臨床分期、遠處轉移發生時間間距、轉移部位等因素進行分析，得出相關的影響因素后利用Cox多因素分析法進行獨立影響因素分析，并檢驗其統計學意義。以上檢驗的顯著性水平均為α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

遠處轉移發生時間間距統計結果顯示約90%(134例)的患者在隨訪的3年內發生了遠處轉移，中位轉移時間為15個月。轉移部位的統計結果：78例(52.0%)患者發生骨轉移，61例(40.7%)發生了肺轉移或縱隔淋巴結轉移，40例(26.7%)發生了肝轉移(肝伴/肝不伴)，少數患者出現非以上三類轉移的其他器官(如胸壁、胸膜)轉移。為減少Cox單因素檢驗的誤差和方便檢驗的進行，對轉移部位進一步的進行劃分為單純肝轉移(30例)、單純肺轉移(33例)、單純骨轉移(41例)及多器官轉移(46例)。生存率統計結果：150例患者全部完成隨訪，無失訪者，中位隨訪時間是12個月，中位生存時間是13.50個月，1年生存率49.8%，2年生存率31%，3年生存率19.3%。Cox單因素分析顯示患者的性別、年齡、初診T分期、臨床分期、初診化療期數、初診放療的技術與劑量對患者的預后無影響(均P>0.05)；同時Cox模型單因素分析結果表明初診N分期、初診是否化療、完成放療到發生遠處轉移的時間間隔、轉移部位、發生遠處轉移后化療與否及化療期數、是否進行姑息性放療為預后相關影響因素(均P<0.05)，見表2。初診N分期、轉移部位、發生遠處轉移后化療與否、完成放療到發生遠處轉移的時間間隔、是否進行姑息性放療在多因素分析下檢驗為獨立影響因素(P均<0.05)，見表3。另對各類別患者預后的進一步分析表明患者的轉移部位、化療、轉移灶放療對患者的兩年生存率存在顯著的影響，見表4。

表2 Cox單因素分析結果

續表2 Cox單因素分析結果

-：此項無數據

表3 Cox多因素分析結果

-:此項無數據

表4 患者預后的進一步分析結果(%)

3 討 論

研究期間，筆者注意到一個特別的現象：有5例患者在相當短的時間內出現遠處轉移癥狀，并得到確診，其中有3例是在初診放療結束后就發生遠處轉移，另外2例分別在1個月和1.5個月后發生轉移。進一步跟蹤這5例患者的前期臨床數據顯示，其臨床分期均為Ⅲ、Ⅳ期，初診N分期為N2、N3期。根據醫學研究判斷，這5例患者極有可能在初診時就已經存在遠處轉移，并且常規的檢查難以發現。針對以上的特殊現象，筆者從前沿的醫學技術中找到其原因：樣本的150例患者在初診時均進行嚴密的常規轉移檢查，但均沒有使用過正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)技術檢查。PET-CT被稱為“現代醫學高科技之冠”，主要應用于腫瘤等疾病的早期發現和診斷，盡管在一些研究[7-8]中其效用依舊存在爭議，但作為一種先進醫療技術，其應進行必要的推廣，為腫瘤患者的早發現、早治療提供有效幫助。

依據Cox單因素和多因素分析的結果得知，患者的預后與初診N分期、轉移部位、發生轉移的時間間距、發生遠處轉移后是否化療等因素存在著顯著相關關系。至于初診時的N分期，患者中為N2及N3期的約占2/3，實現初診的精準分期，有助于對患者實施更有針對性的治療和護理，進而提高患者的預后，降低遠處轉移發生的可能。目前對遠處轉移患者的化療方式主要是以鉑類為主的聯合化療，但其對中晚期鼻咽癌患者僅提高6%的5年生存率的療效并不顯著，盡管全身化療依舊是鼻咽癌治療的主要手段，但是應加快尋求新的治療方案和藥物，提高治療靶點的準確性和有效性。針對轉移部位，筆者發現肝轉移(9.6個月)、多器官轉移患者(7.0個月)的中位生存時間要遠低于其他部位轉移(14～20個月)的患者，預后也相對較差。也有研究指出，肺轉移患者的預后相對樂觀，獲得長期生存的可能遠大于肝轉移和多器官轉移[9-11]。完成放療到發生遠處轉移的時間間隔對患者的預后具有獨立影響，初診分期并不是其決定性因素，其進一步研究涉及細胞生物學的具體內容，在癌細胞的研究中有一定的研究價值。發生遠處轉移后患者是否進行化療的生存率差別極大，是患者預后的主要影響因素[12]。研究的統計結果顯示，患者選擇不進行化療的中位生存時間僅有5個月，而進行全身化療的患者的中位生存時間提高至20個月，所以患者在發生遠處轉移后進行全身化療是爭取獲得長期生存的有效途徑，對改善患者的預后也有著極大的作用。姑息放療與其他輔助治療也是影響患者預后的獨立影響因素，對發生遠處轉移的患者及時進行必要的姑息性放療和其他輔助治療也有助于提高患者的預后水平。

患者在初診時是否進行化療，統計結果表明其僅是患者預后的相關因素，但并非獨立因素。有關研究發現，患者在初診時化療的預后相比不化療患者的預后更差[13-14]。本研究中初診進行化療的患者均為N分期中N2及N3期患者，預后相對差存在合理之處，應進一步獲取研究數據進行說明。

綜上所述，盡管鼻咽癌的治療技術在快速發展，鼻咽癌前期的患者能夠得到有效的治療，生存率逐步提高，但是對于鼻咽癌遠處轉移的控制與治療的成果有限。根據統計，鼻咽癌的遠處轉移現象一般發生在根治治療后的1～3年[15]，而期間患者的復發率遠低于遠處轉移的概率，并且3年后患者發生遠處轉移的可能性較小，因此，加強患者的遠處轉移的防范，能進一步提高患者的存活率。

[1]易俊林，高黎，黃曉東，等．416例鼻咽癌調強放療遠期生存與影響因素分析[J]．中華放射腫瘤學雜志，2012，21(3)：196-200．

[2]徐麗賢，黃生富，陳亞楠，等．195例鼻咽癌調強放療的遠期療效及預后分析[J]．臨床腫瘤學雜志，2015，22(9)：813-818．

[3]He SS,Wang Y,Yang L,et al.Plasma fibrinogen correlates with metastasis and is associated with prognosis in human nasopharyngeal carcinoma[J].J Cancer,2017,8(3):403-409.

[4]張漢文，彭遜．鼻咽癌遠處轉移及預后的相關因素[J]．國際腫瘤學雜志，2014，41(2)：103-106．

[5]區曉敏，周鑫，史琪，等．基于2013版頸部淋巴結分區指南的鼻咽癌淋巴結轉移規律與預后價值研究[J]．中國癌癥雜志，2015，25(7)：535-543．

[6] Xu S,Jiang X.Reduced expression of Diceri is associated with poor prognosis in patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Lin Chuang Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi,2015,29(2):126-131.

[7]潘長穿，盧進，陳萍，等．1 016例鼻咽癌遠處轉移患者的轉移分層細化及其臨床意義[J]．中華腫瘤雜志，2013，35(8)：595-599．

[8]Tang LL,Sun Y,Mao YP,et al.Prognostic value of parapharyngeal extension in nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulated radiotherapy[J].Radiothera Oncol,2014,110(3):404-408.

[9]Wei GB,Lu YY,Liao RW,et al.Prognostic nutritional index predicts prognosis in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].Onco Targets Ther,2016,9:5955-5961.

[10]肖帥，王仁生，黃素寧，等．255例初治鼻咽癌調強適形放療臨床觀察[J]．重慶醫學，2012，41(5)：442-444,448．

[11]傅小利，彭莉．同步推量調強放療對老年鼻咽癌患者預后及免疫功能的影響分析[J/CD]．中國醫學前沿雜志(電子版)，2016，8(10)：121-125．

[12]Xiao G,Cao Y,Qiu X,et al.Influence of gender and age on the survival of patients with nasopharyngeal carcinoma[J].BMC Cancer,2013,13:226.

[13]賀琴，吳府容，邱大，等．81例復發鼻咽癌的臨床特征及預后因素分析[J]．重慶醫學，2016，45(24)：3402-3404．

[14]陳賢明，黃少華，楊帆，等．影響鼻咽癌預后的相關因素分析[J]．東南國防醫藥，2014,16(6)：584-586,604．

[15]Kuang WL,Zhou Q,Shen LF.Outcomes and prognostic factors of conformal radiotherapy versus intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Clin Transl Oncol,2012,14(10):783-790.

Analysisonprognosisandinfluencingfactorsofdistantmetastasisoccurrenceafterradicalradiotherapyinpatientswithnasopharyngealcarcinoma*

XuYifen1,ChenShengdong2,WangDafei2,GongWeida3△

(1.DepartmentofRadiotherapy,CollegeMedicalofJiangsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212000,China;2.DepartmentofRadiotherapy,YixingMunicipalTumorHospital,Yixing,Jiangsu214200,China;3.DepartmentofSurgery,YixingMunicipalTumorHospital,Yixing,Jiangsu214200,China)

ObjectiveTo study the prognosis in the patients with distant metastasis after nasopharyngeal carcinoma radical radiotherapy and to analyze its influencing factors.MethodsOne hundred and fifty patients with distant metastasis after nasopharyngeal carcinoma radical radiotherapy were followed up.Their clinical data were collected to conduct the prognosis analysis and influencing factors analysis.ResultsThe median survival time in the follow up cases was 13.50 months,the one-year survival rate was 49.8%,two-year survival rate was 31.0% and three-year survival rate was 19.3%.The Cox model single factors analysis results showed that the N stage in initial diagnosis,whether conducting chemotherapy in initial diagnosis,time interval from radiotherapy finish to distant metastasis occurrence,metastasis site,chemotherapy after distant metastasis,chemotherapy cycles and palliative radiotherapy were the prognosis related influencing factors(P<0.05),in which the N stage,metastatic site,chemotherapy after distant metastasis,time interval from radiotherapy finish to distant metastasis occurrence and palliative radiotherapy were the independent influencing factors of prognosis(P<0.05).ConclusionThe independent factors of prognosis in the patients with distant metastasis after nasopharyngeal carcinoma radical radiotherapy are the N stage at initial diagnosis,metastatic site,whether having chemotherapy after distant metastasis,time interval from radiotherapy finish to distant metastasis occurrence and whether conducting the palliative radiotherapy.

] nasopharyngeal neoplasms;prognosis;neoplasm metastasis;risk factors

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.007

國家杰出青年科學基金項目(H0203);吳階平醫學基金會臨床科研專項資助基金項目(320.6750.11088)。

許益芬(1972-)，副主任醫師，本科，主要從事放射治療研究。△

，E-mail:gongweida2010@gmail.com。

R739.63

A

1671-8348(2017)36-5059-03

2017-07-25

2017-08-27)