19例腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的診斷與治療

王棟，石泓哲，壽建忠，李長嶺

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院泌尿外科，北京100021

原發于腎臟的上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（epithelioid angiomyolipoma，EAML）最早于1994年由Martignoni等[1]報道，后 Mai等[2]總結了當時報道的相似病例，并將其稱為血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）的上皮樣亞型。后來也有學者將EAML歸類于血管周細胞瘤。在2004年世界衛生組織（WHO）發布的腎臟腫瘤的病理學分類中，明確將這一類腫瘤界定為AML的特殊亞型，單獨分類于腎臟腫瘤中，并統一命名為腎EAML。腎EAML較為少見，文獻報道，腎EAML占手術切除AML的4.6%[3]。近10余年來，這一疾病逐漸被國內泌尿外科醫師所認識和熟悉。目前報道中的腎EAML多數為良性，但部分病例臨床表現為侵襲性腫瘤，術后很快出現復發和遠處轉移，惡性程度高，為致死性疾病。2016年WHO對腎臟腫瘤的病理進行了新的分類[4]，首次定義了腎EAML中的上皮樣細胞成分至少占腫瘤成分的80%，并指出這類腫瘤中毫無疑問存在惡性可能，但目前惡性腎EAML尚無明確的病理診斷標準，轉移后的治療也處于嘗試階段。本研究通過對19例腎EAML患者臨床資料進行總結和分析，探討腎EAML的診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院2006年6月至2017年12月收治的19例腎EAML患者的臨床資料。其中男性7例，女性12例；年齡28～65歲，中位年齡47歲；臨床首發癥狀：肉眼血尿2例，患側腰腹部疼痛7例，腹部包塊2例，發熱2例，消瘦疲勞貧血1例，無癥狀體檢發現8例；均無結節性硬化癥病史及臨床表現。術前影像學檢查：腫瘤均為單發，其中腫瘤位于左側9例，右側10例；原發性腫瘤CT或MRI測量最大徑3～15 cm，平均7.8 cm；術前通過B超、CT、MRI影像學檢查，診斷AML 4例：其中影像發現腫瘤內少量脂肪密度2例，瘤體內無脂肪密度，但根據病變CT平掃時，密度高于正常腎實質、增強掃描后呈現“快進慢出”的特點及MRI檢查病變在T2加權相上信號較低，診斷EAML 2例；診斷腎癌15例。術前診斷腎癌的病例中，影像學檢查提示腫瘤侵犯腰大肌1例，侵犯腎周脂肪囊2例，侵犯腎盂2例，腹膜后淋巴結腫大1例，腎靜脈瘤栓2例。

1.2 原發性腫瘤治療

所有病例均接受手術治療，其中行根治性腎切除術12例，行腎部分切除術7例。

1.3 病理檢查

術后標本病理切片均經HE染色及HMB45、Melan-A、SMA、S100、Vim、CD-10、EMA、CK-7、CK-8、CK18、Ki-67等免疫組化染色觀察。Ki-67免疫組化染色采取Elivision二步法，由2名病理科醫師讀片計數10個高倍視野下細胞核染色陽性的細胞數，計算陽性細胞百分比。

1.4 隨訪

患者術后每3～6個月門診隨診血常規、肝腎功能、胸腹部增強CT或胸片及腹部盆腔超聲。必要時加做可疑病變部位MRI。

2 結果

2.1 病理結果

19例患者腫瘤的主要成分（80%以上）均為特征性的上皮樣細胞，呈巢片狀或彌漫浸潤性分布，細胞核有異型性，部分病例中可見核分裂象。核分裂象0～4/高倍視野1例，0～2/高倍視野3例。腫瘤中發現壞死4例，囊性變2例，出血3例，鈣化2例。腫瘤侵犯腎周脂肪2例，侵犯腎竇脂肪1例，侵犯腎盂1例，腹膜后淋巴結轉移1例，腎靜脈瘤栓2例。免疫組化染色，所有病例HMB45均呈強陽性，Melan-A染色陽性9例。術后病理標本中，腫瘤組織Ki-67表達40%1例，10%2例，5%3例，其余均小于2%。所有患者術后病理均確診為腎EAML，其中1例提示腫瘤為惡性，5例提示腫瘤具有潛在惡性傾向，建議密切隨訪。

2.2 隨訪結果

術后隨訪6～144個月，中位隨訪67個月。19例患者中1例出現腫瘤復發伴腎周及腹壁種植轉移、腹膜后淋巴結轉移，2例出現肝臟、肺及腹膜后淋巴結轉移（腹壁種植及肝臟轉移患者均經活檢病理證實），1例出現腹膜后及腹腔內、腸系膜等廣泛淋巴結轉移及腹腔積液。

腫瘤復發及轉移時間為術后6～14個月，中位時間為9個月。復發與轉移的4例患者中，行全身化療2例，方案均為表柔比星+異環磷酰胺：1例于2個周期化療后腫瘤進展放棄治療；1例于1個周期化療后腫瘤進展，合并腹腔膿腫、敗血癥放棄治療。行酪氨酸激酶抑制藥舒尼替尼治療1例，服藥3個月后評估腫瘤縮小，6個月后出現新發腦轉移灶，評價為腫瘤進展，服藥10個月患者死于腫瘤廣泛轉移。行雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑依維莫司治療1例，患者復發及轉移腫瘤體積持續縮小，緩解時間超過5個月，療效評價為部分緩解（PR），目前帶瘤生存中。

3 討論

與經典型腎AML不同，腎EAML具有惡性傾向和侵襲性。文獻報道，約三分之一的腎EAML病例術后出現復發與轉移[5]。本組資料顯示，腎EAML術前確診率較低。腎EAML病例多有臨床癥狀，包括血尿、腰痛、包塊，部分病例出現低熱、消瘦、疲勞等全身癥狀。CT等影像學檢查示腫瘤最大徑經常超過10 cm。89.5%（17/19）的病例影像學檢查未發現脂肪密度。部分病例瘤體內可見出血、壞死及囊性變，并可見鈣化。部分病例出現腎周及腎臟集合系統侵犯，腹膜后淋巴結腫大，腎靜脈瘤栓等侵襲性生長方式。本組患者術前78.9%（15/19）診斷為腎癌，一方面是由于腎EMAL本身缺乏特征性的臨床癥狀及影像學表現，但另一方面，血尿、疼痛、發熱、消瘦等癥狀的出現則提示腫瘤潛在的惡性生物學表現。有學者報道，部分腎EAML在CT平掃時，密度通常高于正常腎實質，增強掃描后呈現“快進慢出”的特點[6]，在本組病例中有2例發現了類似的CT表現，但這不能作為診斷惡性腫瘤的依據。

2000年，Martignoni等[7]正式提出了惡性腎EAML的概念。單純依靠病理鑒別良惡性較為困難。既往認為只有腫瘤出現轉移時才能認定為惡性，而腫瘤伴靜脈瘤栓及腹膜后淋巴結轉移不作為惡性診斷依據。目前病理上良惡性判斷多參考Brimo等[8]與Nese等[9]提出的預測與評分標準。Brimo等[8]提出的判斷標準基于組織學：①≥70%的不典型上皮樣細胞；②核分裂象≥2/10 HPF；③不典型核分裂象；④壞死。出現3個及以上判斷指標，則高度提示惡性。Nese等[9]的判斷標準則強調腫瘤的侵襲性生長方式，首先必須為EAML，按以下預測因子分組：①伴有結節性硬化；②腫瘤大?。? cm；③實性巢片狀的生長方式；④侵犯腎周脂肪和（或）腎靜脈；⑤壞死。其中滿足4～5個預測因子屬于高度危險組。有研究認為免疫組化Ki-67的表達水平也是良惡性判斷及預后的指標[10]。本組病例中，6例術后病理按以上2個評分系統均為高評分，1例免疫組化Ki-67表達40%，直接診斷為惡性，5例Ki-67表達水平5%～10%，病理報告提示惡性生物學行為，建議密切隨訪。在術后隨訪中，有4例患者出現轉移，1例行轉移瘤切除，2例行轉移瘤穿刺活檢病理證實。因此認為，根據以上兩種評分系統并結合Ki-67表達水平來鑒別EAML的良惡性是可行的。2016版WHO腎腫瘤病理標準中，將EAML嚴格界定為上皮樣成分大于80%[4]，有理由相信，按這一標準診斷的EAML更會表現出惡性傾向，術后需要密切觀察隨訪。

對于局限性EAML的治療，認為手術治療是唯一有可能治愈的手段。手術方式應參考腎細胞癌的治療，行根治性腎切除或保留腎單位手術。而對于轉移性EAML的治療，目前僅見少數病例報告，缺乏公認有效的治療方法。有報道應用多柔比星、異環磷酰胺進行聯合化療有一定療效[11]，但在本組病例中未得到驗證，2例轉移病例在化療后腫瘤迅速進展。1例患者嘗試使用酪氨酸激酶抑制藥治療，也未取得療效。有研究發現MTOR通路在EAML的生長及進展中起重要作用，認為MTOR抑制劑如替西羅莫司可能對EAML有治療作用[12]。Shitara等[13]于2011年首次報道了應用MTOR抑制劑依維莫司治療1例轉移性EAML有效的病例。后Faria等[14]于2013年，Chuang等[15]于2017年分別報道了1例及2例轉移性EAML使用依維莫司治療有效的病例。除用于治療晚期腎癌外，國內學者使用依維莫司治療合并結節性硬化癥的AML，證實有效，但目前國內尚無用該藥物治療EAML的報道。本組1例轉移性病例接受了該藥物治療，療效為PR，提示可以將MTOR抑制劑依維莫司用于轉移性EAML的治療。