亞低溫治療對新生兒缺氧缺血性腦病基質金屬蛋白酶-9及振幅整合腦電圖的影響

崔彥存, 孫海英, 李 洋, 梁麗霞

(河北省衡水市人民醫院 新生兒科, 河北 衡水, 053000)

亞低溫治療對新生兒缺氧缺血性腦病基質金屬蛋白酶-9及振幅整合腦電圖的影響

崔彥存, 孫海英, 李 洋, 梁麗霞

(河北省衡水市人民醫院 新生兒科, 河北 衡水, 053000)

亞低溫治療; 新生兒缺氧缺血性腦病; 基質金屬蛋白酶-9; 振幅整合腦電圖

HIE是臨床比較常見的一種新生兒疾病，具有較高發病率，也是造成兒童神經系統傷殘的常見原因之一[1]。隨著醫療技術的不斷進步，HIE搶救存活率不斷上升，但這些存活的患兒中有部分遺留腦癱、神經行為問題及智力障礙等后遺癥[2-3]。相關研究[4]表明，對HIE患兒采用亞低溫治療，可明顯改善患兒神經功能，療效顯著。本研究探討亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病對基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)及振幅整合腦電圖的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取衡水市人民醫院新生兒重癥監護病房收治HIE患兒50例，隨機分為常規組(n=26)與亞低溫組(n=24)。納入標準[5]: ① 出生后6 h內入院; ② 出生后1 min Apgar評分≤3分, 5 min評分仍≤5分; ③ 胎齡≥37周，出生體質量≥2 500 g; ④ 符合2004年11月中華醫學會兒科學分會新生兒學組于長沙修訂的新生兒HIE診斷標準; ⑤ 出生后6 h內出現肌張力異常、昏迷、呼吸不規則、反射異常、驚厥等臨床癥狀; ⑥ 入選患兒家長均知情同意。排除標準[6-7]: ① 嚴重顱內出血、顱骨骨折; ② 先天畸形、先天性代謝異常; ③ 嚴重貧血(Hb<120 g/L); ④ 肺出血及出血傾向; ⑤ 失訪。常規組男17例，女9例; 胎齡(39.0±1.5)周; 出生體質量(3 420±680) g; 重度HIE患兒6例，中度HIE患兒20例。亞低溫組男14例，女10例; 胎齡(38.2±0.8)周; 出生體質量(3 330±720) g; 重度HIE患兒6例，中度HIE患兒18例。2組患兒胎齡、性別、出生體質量及病情嚴重程度相比，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

給予常規組患兒維持酸堿平衡、控制驚厥、限制入液量、維持正常血壓和動脈血氣、營養支持、降顱壓、維持直腸溫度36 ℃～37 ℃、必要時給予呼吸支持治療等常規治療。亞低溫組在常規治療基礎上于生后6 h內接受全身亞低溫治療，具體措施如下: 應用特制冰毯對患兒軀干與大腿進行包裹，將鼻咽部溫度維持在33.5 ℃～34.5 ℃，將肛溫維持在34 ℃～35 ℃, 持續3 d[8]。停用亞低溫治療后患兒自然復溫，必要時給予遠紅外線輻射進行復溫，復溫速度保持為0.5 ℃/h, 6 h內肛溫恢復至≥36 ℃。

1.3 觀察指標

比較2組振幅整合腦電圖變化情況(最高電壓、最低電壓)及患兒出生后7、14、28 d的NBNA評分及治療后1、3、7 d血清MMP-9水平。振幅整合腦電圖變化情況[9]采用嵊泗縣海川醫療器械有限公司提供的Nicolet One新生兒腦功能監護儀進行測定。NBNA評分[10]采用NBNA評分對患兒神經功能進行評價，得分越高表示神經功能越好。血清MMP-9水平[11]采用酶聯免疫吸附法測定，試劑盒由上海吉泰依科賽生物科技有限公司提供。

1.4 統計學分析

2 結 果

出生后7 d, 亞低溫組NBNA評分與常規組相比，差異無統計學意義(P>0.05); 出生后14、28 d, 亞低溫組患兒NBNA評分與常規組相比均顯著更高(P<0.05)。見表1。亞低溫組患兒振幅整合腦電圖最高電壓和最低電壓分別為(55.47±6.85)、(7.92±2.02) μV, 顯著高于常規組的(38.63±4.61)、(4.75±1.86) μV(P<0.05)。治療后1、3、7 d, 亞低溫組患兒血清MMP-9水平較常規組均顯著更低(P<0.05)。見表2。

表1 2組患兒出生后7、14、28 d的NBNA評分比較 分

與常規組比較, *P<0.05。

表2 2組治療后1、3、7 d血清MMP-9水平比較 mmol/L

與常規組比較, *P<0.05。

3 討 論

近年來，中國HIE發病率不斷上升，不僅嚴重影響患兒正常生長發育，還給家庭及社會帶來沉重的負擔。HIE是指在圍產期窒息而導致腦缺氧缺血性損害，其發病原因主要復雜，主要與缺氧、缺血有關[12-13]。HIE的主要病理改變是因腦水腫和腦細胞壞死，降低腦血管收縮舒張調節功能，從而導致靜脈瘀血、血腦屏障破壞等病理改變發生。HIE的發病機制比較復雜，其中MMP-9參與了缺血性腦損傷[14]。

MMP-9是基質金屬蛋白酶家族中的一員，其主要功能為主要功能是降解和重塑細胞外基質。正常情況下, MMP-9和基質金屬蛋白酶保持平衡，發生腦缺血后, MMP-9水平顯著上升，破壞這種平衡狀態，并通過氧自由基等炎性介質的激活，對纖黏連蛋白、層黏連蛋白及Ⅳ型膠原等腦血管基底膜上關鍵蛋白進行降解，對血腦屏障的完整性進行破壞，增加通透性，導致血管源性腦水腫發生和二次損傷[15-16]。由此可見，降低HIE患兒血清MMP-9水平，可明顯緩解患兒病情，促進身體恢復。

近年來，亞低溫療法被廣泛應用于HIE的臨床治療中，可明顯改善患兒神經功能，受到廣大患者及臨床醫師的一致好評[17]。本研究結果顯示，患兒出生后14、28 d, 亞低溫組患兒NBNA評分與常規組相比，均明顯更高; 亞低溫組患兒振幅整合腦電圖最高電壓和最低電壓較常規組均明顯更高; 治療后1、3、7 d, 亞低溫組患兒血清MMP-9水平較常規組均明顯更低。表明采用亞低溫治療HIE, 可明顯改善患兒神經功能，降低血清MMP-9水平，改善患兒振幅整合腦電圖，療效顯著。分析原因為振幅整合腦電圖對于評價HIE較腦部MRI與CT更加方便及敏感，是反映患兒病情變化的重要指標，故本研究選用振幅整合腦電圖作為評價臨床療效的指標[18]。亞低溫治療HIE的作用機制為: ① 通過對天冬氨酸蛋白酶、Bax、Bcl-2、p53等凋亡相關基因表達進行抑制，從而減少腦細胞凋亡; ② 降低腦細胞中氧與葡萄糖的代謝速率，大大減少缺血期間乳酸堆積和ATP消耗，延遲或阻斷繼發性能量衰竭的發生，減少一氧化氮、氧自由基、興奮性神經遞質等在腦細胞內大量堆積，從而減少細胞毒素堆積，降低腦細胞代謝[19]; ③ 對腦組織各種酶活性進行改變，減輕缺血性腦損傷; ④ 保護血腦屏障，減輕腦水腫。

[1] 軒妍. 頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病不同持續時間對神經系統保護的影響[J]. 中國實用神經疾病雜志, 2016, 19(22): 65-66.

[2] Bhasin S, Pencina M, Jasuja G K, et al. Reference ranges for testosterone in men generated using liquid chromatography tandem mass spectrometry in a community-based sample of healthy nonobese young men in the Framingham Heart Study and applied to three geographically distinct cohorts[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 96 (08): 2430-2439.

[3] 唐軍, 袁愛珍, 馬艷玲, 等. 亞低溫治療不同時間窗內新生兒缺氧缺血性腦病的療效及對S100-β蛋白、神經元特異性烯醇化酶的影響分析[J]. 中國婦幼保健, 2016, 31(04): 765-767.

[4] 林振浪, 黃雨茅, 金偉敏, 等. 單唾液酸四己糖神經節苷脂聯合頭部亞低溫治療對新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察[J]. 浙江醫學, 2017, 39(01): 40-43.

[5] Lunenfeld B, Saad F, Hoesl C E. ISA, ISSAM and EAU recommendations for the investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: scientific background and rationale[J]. Aging Male, 2015, 8 (02): 59-74.

[6] 劉婉趨, 楊梅雨. 振幅整合腦電圖在新生兒缺氧缺血性腦病早期診斷及預后評估中的價值[J]. 中國生育健康雜志, 2016, 27(3): 253-255.

[7] 陳少波, 楊春暉, 彭嘉恒, 等. 選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果[J]. 中國醫藥導報, 2015, 12(18): 62-65.

[8] 陳桃英, 王曉蕾, 李雅雯, 等. 亞低溫聯合促紅細胞生成素治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病的療效[J]. 江蘇醫藥, 2014, 40(01): 47-49.

[9] Atlantis E, Martin S A, Haren M T, et al. Demographic, physical and lifestyle factors associated with androgen status: the Florey Adelaide Male Ageing Study (FAMAS)[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2015, 71(02): 261 - 272.

[10] Kley H K, Solbach H G, Mc Kinnan J C, et al. Testosterone decrease and oestrogen increase in male patients with obesity [J]. Acta Endocrinol (Copenh), 2014, 91(03): 553-563.

[11] 姚愛敏, 杜寶琴, 郝亞平, 等. 亞低溫治療缺氧缺血性腦病新生兒血清神經元特異性烯醇化酶及行為神經評分的變化及意義[J]. 中國小兒急救醫學, 2013, 20(03): 308-310.

[12] 古曉琳, 陸長東, 姚霖, 等. 選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床療效觀察[J]. 中國醫藥指南, 2013, 11(22): 200 - 203.

[13] 莊德義, 黃英, 劉登禮, 等. 振幅整合腦電圖監測在缺氧缺血性腦病診斷及亞低溫治療效果評價的臨床研究[J]. 中國小兒急救醫學, 2015, 22(07): 478-481, 485.

[14] 吳淑明, 郭淑艷. 新生兒行為神經測定方法在新生兒疾病中的臨床應用[J]. 中國婦幼保健, 2014, 29(33): 5430-5431.

[15] 張曉燕, 蘆紅茹, 宋紅霞, 等. 20項新生兒行為神經測定評分法對早產兒腦發育及腦損傷的評價[J]. 中國兒童保健雜志, 2010, 18(2): 159-162.

[16] 陳桃英, 王曉蕾, 李雅雯, 等. 全身亞低溫治療對缺氧缺血性腦病新生兒血清NSE、S100B濃度及神經系統預后的影響[J]. 現代中西醫結合雜志, 2013, 22(32): 3556-3557.

[17] 崔彥存, 劉翠青, 李莉, 等. 頭部亞低溫對新生兒缺氧缺血性腦病氧化應激損傷和行為神經評分的影響[J]. 中國新生兒科雜志, 2012, 27(03): 153-156.

[18] Allan C A, Peverill R E, Strauss B J, et al. Waist-to-height ratio as a predictor of serum testosterone in ageing men with symptoms of androgen deficiency[J]. Asian J Androl, 2014, 13(03): 424-431.

[19] 吳聯強, 王瑞泉, 張偉峰, 等. 全身亞低溫治療中、重度新生兒缺氧缺血性腦病的效果及安全性[J]. 中華圍產醫學雜志, 2015, 18(09): 670-674.

R 743

A

1672-2353(2017)23-176-02

10.7619/jcmp.201723069

2017-07-07

河北省衡水市科學技術研究與發展計劃項目(2016014116z)

梁麗霞