馬來酸依那普利片聯合葉酸片對輕中度H型高血壓患者頸動脈內膜中層厚度的影響

蘭振和 馬 婧

（阜新市第二人民醫院，遼寧 阜新 123000）

馬來酸依那普利片聯合葉酸片對輕中度H型高血壓患者頸動脈內膜中層厚度的影響

蘭振和 馬 婧

（阜新市第二人民醫院，遼寧 阜新 123000）

目的 研究馬來酸依那普利片聯合葉酸片對輕中度H型高血壓患者血壓、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）的影響。方法 將355例輕中度H型高血壓患者隨機分為三組：A組：馬來酸依那普利組（10 mg/d）、B組：依那普利聯合葉酸組（依那普利10 mg+葉酸片0.8 mg）、C組：依那普利葉酸片組（10 mg/0.8 mg），分別于治療前、治療6個月、12個月組測量血壓、HCY、CIMT及血常規、肝腎功能等指標。結果 三組患者治療6個月及12個月時血壓均顯著下降（P＜0.05），組間比較無顯著差異（P＞0.05）；A組6個月及12個月Hcy值略有下降，但與治療前比較無統計學差異（P＞0.05），B組及C組Hcy值6個月、12個月時顯著下降，與治療前及A組比較均有顯著性差異（P＜0.05），兩組比較無顯著差異（P＞0.05）；三組患者CIMT值在6個月時組間與組內比較均無顯著性差異（P＞0.05），12個月時，B組、C組與A組比較CIMT值下降（P＜0.05），B組與C組之間CIMT下降無統計學差異（P＜0.05）。結論 馬來酸依那普利聯合葉酸片可降低輕中度H型高血壓患者血壓、Hcy、CIMT值，其效果與馬來酸依那普利葉酸片復方制劑無差異。

馬來酸依那普利；葉酸；H型高血壓

近年來我國人群監測數據顯示，心腦血管死亡占總死亡人數的40%，其中高血壓是首位危險因素，每年300萬心血管死亡中至少有一半與高血壓有關。高血壓是心腦血管疾病重要的危險因素。近年來由我國學者霍勇教授提出了H型高血壓的概念，是指伴有血漿同型半胱氨酸升高（Hcy＞10 μmol/L）的原發性高血壓。高血壓伴有高同型半胱氨酸血癥在增加心腦血管病發生中有協同作用，因此要控制腦卒中，同時降壓、降Hcy是最佳策略[1]。CIMT是反映頸動脈粥樣硬化的最早期指標[2]，與心腦血管疾病密切相關，控制高血壓和Hcy，減輕CIMT可有效減少心腦卒中的發病率。遼寧阜新地區高血壓發病率高，且H型高血壓比例高，腦卒中發生率高，故高血壓病的防治工作尤為重要。本研究結合阜新地區經濟落后的實情，擬探索一種用最小的經濟成本，最大可能的提高高血壓病的防治水平的方法，通過探討三種不同方法給藥對Hcy、CIMT的影響，來探索通過有效降低Hcy以減輕CIMT、從而減少心腦血管疾病發生發展的最低成本的有效治療方法，以減少本地區腦卒中、缺血性心血管病、動脈閉塞性疾病的發生，節約衛生資源。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇我院2013年1月至2016年6個月門診及住院診斷為為輕、中度原發性H型高血壓患者，所有入選患者符合中國高血壓防治指南（2010年修訂版）中輕中度高血壓的診斷標準，并且合并有Hcy升高，（180 mm Hg＞收縮壓≥140 mm Hg 和（或）110 mm Hg＞舒張壓≥90 mm Hg且血Hcy≥10 μmol/L）。排除繼發性高血壓、嚴重心力衰竭，肝、腎功能不全、糖尿病、腫瘤、甲狀腺疾患、近1個月內服用葉酸或含葉酸藥物的以及不能堅持隨訪的患者。

1.2 研究方法：將入選患者隨機分為A、B、C三組，A組（118例）：依那普利10 mg治療組；B組（122例）：依那普利10 mg+葉酸片0.8 mg治療組；C組（115例）：依那普利葉酸片（10 mg/0.8 mg）治療組。血壓不能控制者加用苯磺酸氨氯地平片聯合治療。觀察三組患者入院時、治療6個月、12個月的血壓值、Hcy值、CIMT。所有患者均簽署知情同意。

1.2.1 血壓的測量：采用標準的臺式水銀柱血壓計，所有入選對象至少休息10 min后坐位由專人測量右側肱動脈血壓，每隔2 min測量1次，連續測量2次，取2次平均值為個體血壓值。

1.2.2 清晨空腹采血，送我院中心化驗室檢測血漿Hcy水平。

1.2.3 CIMT測量：用超聲法測量頸動脈IMT，采用美國GE公司LOGIQ E9彩色大型多普勒超聲診斷儀，由專人檢查。探頭頻率為10 MHz。選擇頸動脈膨大下1 cm或內中膜最厚點并計算3個心動周期的平均值作為IMT，兩側頸動脈IMT取平均值。

1.3 統計學方法：采用SPSS19.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用q檢驗，組內分析采用配對t檢驗，計數資料行χ2檢驗，P＜0.05為有統計學差異。

2 結 果

2.1 三組患者基線資料差異無統計學意義。A組患者118例，男58例，女60例，平均年齡（47.4±1.7）歲；B組患者115例，其中男58例，女57例，平均年齡（46.6±1.5）歲；C組患者122例，其中男62例，女60例，平均年齡（45.2±1.2）歲，年齡、性別等比較差異無統計學意義。治療期間加用苯磺酸氨氯地平的患者，A組45例，B組42例，C組48例，三組間無統計學差異。

2.2 三組治療前后血壓情況：見表1。三組在治療前收縮壓及舒張壓無統計學差異。治療6個月及12個月，血壓較治療前均有下降（P＜0.05），三組間血壓下降水平無差異（P＞0.05）。

2.3 三組治療前后HCY水平：見表2。三組治療前Hcy水平無統計學差異。治療6個月及12個月，B組及C組Hcy水平明顯下降（P＜0.05），但A組Hcy水平無變化。

2.4 三組治療前后CIMT水平：見表3。三組治療前及治療6個月CIMT無差異（P＞0.05），治療12個月時，B組、C組CIMT水平較治療前降低，但兩組間無差異。

3 討 論

目前我國心腦血管疾病的發病率仍以每年8.7%的速度增加[3]，高血壓作為動脈粥樣硬化最常見、重要危險因素，在心腦血管疾病的發展過程中起著促進作用。我國現約有3億高血壓患者，約占全球高血壓人數的1/5，而在Hcy平均水平及高血壓合并Hcy比例上，我國遠遠高于西方發達國家。H型高血壓患者心血管事件的發生率較單純高血壓患者高5倍，較正常人群高25～30倍。合并Hcy的高血壓患者，通過以下四種途徑促進動脈硬化的進展：①Hcy對血管內皮有較大的毒性作用，會損壞血管內皮功能；②Hcy會干擾平滑肌細胞功能導致其纖維化；③Hcy增高會促進血小板黏附及聚集性增加，且三種途徑相互作用最終導致動脈狹窄，使發生心腦血管疾病概率大大增加；④高血漿Hcy可能會削弱ACEI制劑降低心腦血管事件的作用。降低血漿Hcy水平可降低腦卒中風險18%[4]，在Hcy的代謝途徑中，葉酸是重要供體，當體內葉酸缺乏時，會導致Hcy代謝受阻，使其在血液中的濃度升高，因此外源性補充葉酸能改善半胱氨酸代謝，對降低Hcy水平有重要作用。

表1 三組治療前后血壓變化（x-±s）

表2 三組治療前后Hcy水平（x-±s）

表3 三組治療前后CIMT水平（x-±s）

本研究結果顯示：A、B、C三組患者分別經馬來酸依那普利片、馬來酸依那普利聯合葉酸片、馬來酸依那普利葉酸片降壓治療，6個月及12個月收縮壓和舒張壓均可達標，組間比較三組差異無統計學意義，葉酸治療并不增加依那普利片療效，這與國內有些研究不同[5]。理論上葉酸無直接降低血壓的作用，是否與依那普利有協同降壓作用，有待于進一步研究。補充葉酸，可顯著降低血Hcy值，本研究表明在治療6個月，B組、C組與A組比較，Hcy值有顯著下降，而復方治劑與兩單藥聯合治療比較并無明顯優勢；至治療12個月，三組患者血Hcy值組間比較有明顯差異，但與6個月時比較，均僅輕度下降，差異無統計學意義，說明葉酸治療在6個月時已有顯著療效，增加治療時間不能進一步降低Hcy水平。

國內外研究一致認為，高血壓患者存在一定程度的頸動脈內膜-中層增厚[6-7]。利用超聲顯像技術測定的CIMT能夠無創傷性動態反映動脈粥樣硬化的發展，預測心腦血管事件風險，現已被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準作為評估動脈粥樣硬化病變的替代指標。CIMT值增加是動脈粥樣硬化的早期表現，2010年中國高血壓指南及2007年歐洲（ESH/ESC）明確將頸動脈內膜-中層厚度作為衡量高血壓靶器官損傷的指標之一，強調了高血壓狀態下頸動脈重構的重要性[8]，通過超聲檢查高血壓患者CIMT和斑塊的形成及相關情況，早期評估預測動脈粥樣硬化發生風險，預防性進行干預治療有著重要的意義。本研究三組患者經相應治療后，6個月時CIMT均略有降低，但差異無統計學意義，至12個月時，三組患者CIMT均進一步降低，但A組患者與治療前比較差異無統計學意義，說明盡管血壓能有效達標，但尚不能逆轉或者說短期內不能逆轉動脈硬化的進展；B組和C組患者與A組相比，CIMT值降低更明顯，差異有統計學意義，說明補充葉酸治療后能進一步降低患者血管的重構，可能會進一步減低血管并發癥的發生。而B組和C組組間比較差異無統計學意義，說明復方制劑和兩單藥聯合治療對高血壓患者CIMT的影響同樣有效，且治療費用大大降低。既往的研究提示，可能因為單片復方制劑有更好的服藥依從性，從而獲得更好的治療效果，本研究中，依那普利聯合葉酸片組與依那普利葉酸片復方制劑組，無論從血壓控制水平、Hcy水平及CIMT水平均無顯著差異，考慮良好的宣教及有效的隨訪機制，亦可提高患者的依從性。相比單片復方制劑，自由聯合依那普利及葉酸片，價格低廉，又能同樣獲得良好的降低血壓、Hcy及CIMT視屏，因此對于經濟落后而心腦血管疾病發病率又較高的阜新地區，本研究有較大的經濟價值及社會價值。

[1] 霍勇,徐希平.依靠我國循證醫學證據,更加安全有效預防腦卒中-H型高血壓防治的現狀和展望[J].中國醫學前沿雜志(電子版),2011,3(3):59-70.

[2] Knoflach M,Kiechl S,Penz D,et al.Cardiovascular risk factors and atherosclerosis in young women: atherosclerosis risk factors in female youngsters (ARFY study)[J].Stroke,2009,40(4):1063-1069.

[3] 鄭延松,王凡,陳志來,等.體檢人群中H型高血壓的分布特點[J].中華健康管理學雜志,2013,7(4):95-98.

[4] Wang X,Qin X,Demirtas H,et a1.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis[J].Lancet,2007,369(9576):1876-1882.

[5] 孫寧玲,秦獻輝,李建平,等.依那普利葉酸片固定復方與依那普利和葉酸自由聯合在H 型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較[J].中國新藥雜志,2009,18(17):1635-1640.

[6] Mateo I,Morillas P,Quiles J,et al.What measure of carotid wall thickening is the best atherosclerotic loading score in the hypertensive patient: maximum or mean value[J].Rev Esp Cardiol,2011,64(5):417-420.

[7] 張芹,原新朋,張靜,等.高血壓與頸動脈粥樣硬化的關系[J].中國超聲診斷雜志,2004,5(7):491-492.

[8] Pobnia J,Mesquita- Bast os J,Pessanha P,et al.Global cardiovascular risk strat ification of hypertensive patients followed in Portugal in primary care or in hospital care according to the 2007 ESH/ ESC guidelines [J] .Rev Port Cardiol,2010,29(11):1685-1696.

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1671-8194（2017）31-0175-02