克羅米芬聯合維生素E治療特發性少弱精子癥的隨機對照研究

林 峰 陳永艷 康躍凡*

（福建省婦幼保健院輔助生殖研究室，福建 福州 350001）

克羅米芬聯合維生素E治療特發性少弱精子癥的隨機對照研究

林 峰 陳永艷 康躍凡*

（福建省婦幼保健院輔助生殖研究室，福建 福州 350001）

目的 探索克羅米芬與維生素E聯合治療特發性少弱精子癥的療效。方法 收集2015年2月至2016年6月在福建省婦幼保健院門診就診的123例特發性少弱精子癥患者，運用隨機數字法將123例患者等量隨機分為3組，組A：維生素E 400 mg/d治療，組B：克羅米芬50 mg/d治療，組C：克羅米芬50 mg/d+維生素E 400 mg/d治療，每組各41患患者，治療周期均為6個月。記錄治療前患者的既往史、全身及生殖道體檢情況、陰囊超聲檢查、生殖內分泌檢查、遺傳檢查、至少2次以上精液檢查，治療后3個月、治療后6個月的精液檢查。治療結束后隨訪1年，計算患者的累計妊娠率。結果 組A治療后3個月、6個月精子濃度、活動率、前向活動率未顯著性升高；組B治療后3個月精子總活動率升高，治療后6個月精子濃度、精子總活動率均顯著性升高；組C治療后3個月精子濃度、總活動率、前向活動率（PR）均顯著升高，治療后6個月精子濃度、總活動率、前向活動率較治療后3個月明顯升高。組A、組B、組C治療后1年累計妊娠率分別為19.51%、29.27%和46.34%（P＜0.05）。結論 聯合抗雌激素與抗氧化劑治療對特發性少弱精子癥有顯著療效，提高治療后的累計妊娠率。

克羅米芬；維生素E；特發性少弱精子癥

世界衛生組織規定夫妻正常性生活無避孕未育超過1年即為不育癥，而由男性因素導致的不育原因約占50%，研究發現特發性少弱精子癥是男性不育最常見的原因[1]。目前，臨床上已有多種治療男性不育癥的藥物，通過改善精子質量進而增加男性生育潛能，其中包括抗雌激素藥物、抗氧化劑、促卵泡生成素（FSH）、左旋肉毒堿等。

克羅米芬是最常用的治療男性不育癥的藥物，通過競爭性結合靶器官雌激素受體，阻斷雌激素對下丘腦、垂體的負反饋調節，進而增加GnRH、FSH和LH的分泌，促進精子的發生，改善男性生育能力[2]。維生素E是脂溶性維生素，是最主要的抗氧化劑之一，它能促進性激素分泌，使男性精子活力和數量增加。研究表明，活性氧作為氧化劑可增加精子的氧化應激損害，使精子功能異常、DNA碎片增加、降低男性生育潛能。補充維生素E等抗氧化劑可促進氧自由基的分解，避免氧化應激所造成的精子的損傷，改善精子質量[3]。本文通過前瞻性隨機對照研究，評估克羅米芬聯合維生素E對特發性少弱精子癥患者的療效。

1 資料與方法

1.1 入組標準

1.1.1 一般資料：收集2015年2月至2016年6月在我院門診就診的123例特發性少弱精子癥患者，均為排除女方因素后，同居超過1年夫妻正常性生活無避孕未育。并記錄所有入組患者的既往史（包括隱睪病史、腮腺炎病史、性傳播性疾病史、外傷史、睪丸扭轉病史、盆腔或腹部手術史、放化療史、性功能、職業），全身及生殖道體檢情況（包括男性乳房發育癥、精索靜脈曲張、腹股溝斜疝、尿道下裂、包莖、陰莖畸形等），陰囊超聲檢查（測量睪丸體積、檢測精索靜脈曲張），生殖內分泌檢查（FSH、LH、PRL、E2、T），遺傳檢查（染色體、AZF），至少2次精液檢查（禁欲3～4 d）。

1.1.2 納入標準：①參照世界衛生組織《人類精液檢查與處理實驗室手冊》標準，患者治療前進行2次以上檢查均為少弱精子癥，其中精子濃度＜15×106/mL，精子活動率＜40%，精子正常形態率≥4%；②入組前3個月未進行少弱精子癥的相關治療；③女方生殖功能檢查未見異常。

表1 3組患者治療前、治療后3個月、治療后6個月精子濃度、總活動率、前向活動率、妊娠率比較（）

表1 3組患者治療前、治療后3個月、治療后6個月精子濃度、總活動率、前向活動率、妊娠率比較（）

注：*為與治療前比較，P＜0.05；△為治療后6個月與治療后3個月比較，P＜0.05

組別 例數 時間 精子濃度(×106/mL) 精子總活動率(%) 精子前向活動率(%) 妊娠率(%)治療前 8.66±3.02 23.37±7.89 17.13±5.93組A 41治療后3個月 8.20±3.09 25.30±8.48 16.75±6.69治療后6個月 8.71±3.26 26.65±7.01 17.02±6.63組B 41 19.51治療前 8.94±3.22 23.53±6.69 17.42±5.59 29.27治療前 8.55±2.96 21.90±7.48 16.15±6.78治療后3個月 11.37±3.05* 33.76±9.68* 24.81±7.57*治療后6個月 13.42±4.34*△ 41.61±8.93*△ 27.76±9.02*△治療后3個月 10.02±3.56 27.99±7.41* 18.89±5.25治療后6個月 10.55±3.65* 28.87±9.33* 19.66±8.76組C 41 46.34

1.1.3 排除標準：①隱睪、睪丸扭轉、性傳播性疾病史、放化療史等影響男性生殖功能的既往史；②精索靜脈曲張、腹股溝斜疝、尿道下裂、包莖、陰莖畸形等生殖道異常；③生殖內分泌檢查異常；④染色體異常或AZF片段缺失。

運用隨機數字法將123例患者等量隨機分為3組，分別為組A、組B、組C，每組41例患者，組A中位年齡（27.27±4.83歲），組B中位年齡（28.4±4.91歲），組C中位年齡（28.53±4.76歲），3組患者年齡無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法。組A：維生素E 400 mg/d治療，組B：克羅米芬50 mg/d治療，組C：克羅米芬50 mg/d+維生素E 400 mg/d治療，治療周期均為6個月。

1.2.2 觀察指標。組A、組B、組C 3組治療前、治療后3個月、治療后6個月精液常規檢查，包括精子的濃度、精子總活動率、精子前向運動率指標。治療結束后隨訪1年，計算患者的累計妊娠率。

1.2.3 統計學方法。采用SPSS16.0軟件對數據進行統計學分析，采用χ2檢驗，計量資料用（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

治療前各組精子濃度無顯著差異，精子濃度分別為組A（8.66±3.02）×106/mL，組B（8.94±3.22）×106/mL，組C（8.55±2.96）×106/mL（P=0.842）；治療前各組精子總活動率未見明顯差異，精子總活動率分別為組A（23.37±7.89）%，組B（23.53±6.69）%，組C（21.90±7.48）%（P=0.546）；治療前各組精子前向活動率（PR）未見明顯差異，PR分別為組A（17.13±5.93）%，組B（17.42±5.59）%，組C（16.15±6.78）%（P=0.615）。

組A治療后3個月、6個月精子濃度、活動率、前向活動率未顯著性升高；組B治療后3個月精子總活動率升高（P=0.012），治療后6個月精子濃度、精子總活動率均顯著性升高（分別為P=0.038、P=0.003）；組C治療后3個月精子濃度、總活動率、前向活動率（PR）均顯著升高（分別為P＜0.001、P＜0.001），治療后6個月精子濃度、總活動率、前向活動率較治療后3個月顯著升高（P=0.009、P＜0.001、P=0.091）。治療后1年累計妊娠率比較: 維生素組隨訪1年內累計女方妊娠8例，妊娠率為19.51%；克羅米芬組隨訪1年內累計女方妊娠12例，妊娠率為29.27%；聯合組妊娠19例，妊娠率為46.34%，3組治療方法累計妊娠率有統計學差異（P＜0.05）。見表1。

3 討 論

特發性少弱精子癥是男性不育最常見的原因，占男性不育的40%～75%，缺少確切的發病機制，治療上多采用經驗性治療，造成臨床用藥多樣化、治療效果不理想的困境[4]。目前，特發性少弱精子癥最常用的臨床治療方法為抗雌激素治療和抗氧化治療，本文再次探索兩種方法的治療效果，并進一步評估兩種方法對男性生育能力改善的協同作用。

克羅米芬是最常用的治療男性不育癥的藥物，通過競爭性結合靶器官雌激素受體，阻斷雌激素對下丘腦、垂體的負反饋調節，進而增加促性腺激素水平，促進精子的發生，改善男性生育能力[2]。同時，克羅米芬可增加睪丸間質細胞對LH的敏感性，從而促進睪丸睪酮的分泌。通過其抗雌激素及增加睪丸間質細胞對LH的敏感性的作用治療男性特發性少弱精子癥。克羅米芬50 mg/d是治療特發性男性不育的標準治療方案，高劑量的克羅米芬抑制生殖系統，減少精子生成。因而本文以克羅米芬50 mg/d作為標準治療劑量。研究發現，精子的獲能、受精過程需要活性氧（ROS）作用[5]，但過量的活性氧對精子活動率和精子膜完整有損害作用，與男性特發性不育相關[6]。抗氧化治療是男性不育常用的治療方法，并具有經濟、安全、容易管理等優點。維生素E是最主要的抗氧化劑之一，可促進氧自由基的分解，避免氧化應激所造成的精子的損傷，改善精子質量，已被廣泛運用于男性不育領域中[3]。

本文探索克羅米芬和維生素E聯合治療在特發性少弱精子癥中的療效。一方面通過克羅米芬改善生殖軸激素水平，促進精子生成；另一方面通過維生素E抗氧化作用，減少活性氧的損傷作用，改善生精微環境，提高精子質量。本文研究發現，單獨使用維生素E治療特發性少弱精子癥患者并不能明顯改善精子治療，而克羅米芬也僅能輕度改善精子的濃度及總活動率。聯合維生素E和克羅米芬治療較單一療法具有更明顯的治療效果，可明顯提高精子的濃度、總活動率、前向活動率水平，而延長治療周期至6個月可獲得更好的治療效果。

綜上，聯合抗雌激素與抗氧化劑治療對特發性少弱精子癥有顯著療效，提高治療后的累計妊娠率，但仍需納入更多的大樣本隨機對照研究以進一步明確。

[1] La Vignera S,Vicari E,Condorelli RA,et al.Male accessory gland infection and sperm parameters (review) [J].Int J Androl,2011,34(5 Pt 2):e330-e347.

[2] Patel DP,Brant WO,Myers JB,et al.The safety and efficacy of clomiphene citrate in hypoandrogenic and subfertile men [J].Int J Impotence Res,2015,27(6):221-224.

[3] ElSheikh MG,Hosny MB,Elshenoufy A,et al.Combination of vitamin E and clomiphene citrate in treating patients with idiopathic oligoasthenozoospermia: A prospective,randomized trial[J].Andrology,2015,3(5):864-867.

[4] Kumar R,Gautam G,Gupta NP.Drug therapy for idiopathic male infertility: rationale versus evidence [J].J Urol,2006,176(4 Pt 1):1307-1312.

[5] Sheweita SA,Tilmisany AM,Al-Sawaf H.Mechanisms of male infertility: role of antioxidants [J].Current Drug Metabolism,2005,6(5):495-501.

[6] Taylor CT.Antioxidants and reactive oxygen species in human fertility[J].Environmental Toxicol Pharmacol,2001,10(4):189-198.

R698.2

B

1671-8194（2017）31-0044-02

*通訊作者