CRISPR專利環境的不確定性

方陵生/編譯

CRISPR專利環境的不確定性

方陵生/編譯

●CRISPR-Cas9知識產權的專利戰與這一技術本身一樣，是一段頗具傳奇色彩的微妙故事。

2012年5月，加利福尼亞大學（UC）伯克利分校為生物化學家詹尼弗·杜德納（Jennifer Doudna）和維也納大學的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）開創性的細菌CRISPR-Cas9基因編輯系統申請了專利，他們在觀察研究中發現，該系統可通過重新編程向導RNAs靶向到不同的DNA序列。之后，博德研究所（隸屬于麻省理工學院和哈佛大學）在當年12月，也為生物工程學家張鋒（Feng Zhang）和其同事提出了真核細胞CRISPR-Cas9基因編輯技術的專利申請。美國專利和商標局（USPTO）加快了審核流程，于2014年4月授予張鋒專利權，之后關于專利權的爭議由此展開。

UC的研究團隊迅速采取了行動，請求舉行專利沖突聽證會，美國專利商標局的專利審判和上訴委員會（PTAB）于2015年 12月批準了這一請求。然而，2017年2月，PTAB由三名法官組成的小組裁定，博德研究所的創新是可以和UC團隊的原始發現分別申請專利權的。UC一方于2017年4月對這項裁決提起上訴，稱他們的原始應用覆蓋了所有細胞、植物、動物和人類，而不是只局限于細菌的基因編輯。“誰將擁有哪些專利權，如今有著很多的不確定性。卷入法律爭議是一件有風險的事情。”斯坦福大學法學教授麗莎·拉瑞摩爾·奎萊特（Lisa Larrimore Ouellette）說道。

盡管這場專利權之爭對學術研究人員使用CRISPR-Cas技術沒有什么大的影響，只要不是通過這項成果去獲利，就可以不受阻礙地使用這項技術。“那些希望開發這項技術用于商業用途的人發現自己將處于一場具有挑戰性的專利權的爭奪糾紛中，一些公司為防止損失兩面下注，已經開始打算從博德研究所和加州大學伯克利分校同時獲取專利許可。”杜克大學創新政策法律中心法律教授阿爾蒂·拉伊（Arti Rai）說。

科學家們正在越來越多地將CRISPR技術用于與醫學相關的研發任務中，包括生殖系編輯和嵌合抗原受體 T細胞（CAR T-cell）治療技術，涉及的利益也越來越多。“通過商業化開發用于人類疾病治療是最為重要的。”生物倫理學家、貝勒醫學院前專利律師克里斯蒂·古瑞尼（Christi Guerrini）說。

根據知識產權分析師法比安·帕拉左利（Fabien Palazzoli）的分析，博德研究所、加利福尼亞大學和數以百計的其他機構、公司和研究人員在世界各地提交的專利申請構成了1 720多個同族專利，在許多國家里，相同發明的申請被認為屬于同族專利。帕拉左利在給《科學家》雜志的一份電子郵件中說道：“每個月關于CRISPR的新的申請專利就有100個左右，但到目前為止，這些申請專利被授予專利權的僅有10%，其中1/3以上是在美國獲得批準的。”除了獲得了商業許可證之外，這些專利持有者所采取的行動將直接對這項技術的使用，以及誰將有機會在未來幾年內獲得許可產生影響。

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2017年4月，科羅拉多丹佛市的美國專利技術管理公司（MPEG LA）宣布成立 CRISPR-Cas9技術專利聯盟（也稱專利池），邀請各相關方將他們的專利工具提交給某個單一聯合體，這樣可簡化許可證流程，一項專利許可可以讓許可證持有人使用專利池中的一系列專利。“在理論上，專利聯盟在推動使用非排他性協議的同時，仍然可以讓專利所有者通過專利使用費獲利。這對于一些小公司是特別有利的。”MPEG LA公司生物技術許可執行董事克莉絲汀·紐曼（Kristin Neuman）說。獲得專利許可很費時，且費用昂貴，這就限制了小公司獲得許可的數量，并使得專利持有者只能擁有“拼圖中的一塊”。而如果成為專利聯盟中的一員，專利持有者將能夠獲得更廣泛的知識產權許可。

博德研究所、洛克菲勒大學、哈佛大學和麻省理工學院已經提交了22項他們已獲批準和正在審批流程中的CRISPR-Cas9相關專利以供考慮。MPEG LA公司不會透露是否已成功拉攏了其他專利持有人，“但我們對呼吁建立專利聯盟的反響非常滿意。”紐曼說道。“UC是否會加入還不清楚，其決定很可能取決于UC團隊對專利干涉上訴的裁決結果。”拉伊指出。如果UC覆蓋范圍廣泛的上訴專利獲得批準，它將獲得CRISPR知識產權的最大份額，并可能會通過談判得到專利聯盟專利使用費的大部分。但是，“從歷史經驗上看，行業之王是不會加入這類聯盟的，”拉伊說，“如果UC獲勝，那將會開創一個新的局面。”訴訟進行期間UC對其是否考慮加入專利聯盟不作表態。

但不管UC在其中起到什么樣的作用，對于專利聯盟來說，“目前還只處于初創階段，關于重要專利持有人的相關條款尚未確定。”紐曼強調。但是專利聯盟將通過非獨家許可允許專利持有人與外部各方簽訂協議，如果他們選擇這么做的話，很難預測專利聯營方式將對現有的許可協議產生什么樣的影響。她在一封電子郵件中寫道：“MPEG LA對這些協議是不知情的，這些協議都是當事人之間私下進行的，所以如果產生影響的話，我們無法知道之后形成的專利聯盟會如何影響到之前存在的許可證。”按照專利聯盟的非獨家許可模式，簽訂排他性協議的專利持有人將被禁止以同一個被授予的排他性專利加入專利聯盟。

紐約法學院律師雅各布·謝可（Jacob Sherkow）指出，非排他性許可有其自身缺陷，不適合人類治療學的發展。“為公司進行臨床試驗，你需要某些形式的排他性，”他說，“作為一種市場壟斷的激勵方式，排他性許可模式可鼓勵企業在開發以CRISPR技術為基礎的疾病治療方法時勇于承擔費用和責任，若非如此，很難確定是否有人會為這些有前景的治療方法籌集資源。”

以上這類評論意見，紐曼并不陌生。她說：“這也是我們為什么還未能在人類治療領域內開發專利聯營模式的主要原因。但是，一個專利聯盟可以為開發以CRISPR技術為基礎的療法奠定一個基礎，搭建一個舞臺。”例如，提供CRISPR的基本專利，非排他性的基本專利并不涉及具體的治療或基因，這樣可“通過促進競爭和創新，給專利持有者提供來自許多領域開發商技術投資的收益最大化及風險最小化的機會。”她在一封電子郵件中解釋道。專門治療某種特定疾病的專利將從專利聯盟中排除，從而使得公司獲得授權的專利技術在某個專門市場上仍然能夠保持其排他性。

但謝可認為，這一策略并沒有解決問題的癥結所在，并可能導致創新陷入僵局。他在寫給《科學家》的電子郵件中寫道：“問題不在于獨占性許可證是否具有針對性的特定專利，而在于如何解決一些基礎專利被包含在一大堆專利中的問題。”

專利聯盟中專利的技術和范圍還未有確定，這個問題將取決于最終有哪些專利持有人加入這個聯盟以及他們提出和商定的談判條款，盡管專利聯盟可要求獲得在農業、工業、生物技術和人類治療等領域的應用。鑒于CRISPR技術的復雜性，這些都要取決于局面如何打開。紐曼說：“我們可能會采取一種模塊化的方法以及為某個特定目的提供許可證子項。”將要加入專利聯盟的專利持有人的第一次會議預定在2017年10月～12月之間的某個時間召開。

除了這些不確定性因素之外，大量的CRISPR專利申請仍然還在懸而未決之中，紐曼補充說：“我們才剛剛窺見專利地圖（即專利調查分析，指對專利情報搜集、揭示和分析的專利戰略戰術）的大致景觀。”但即使在專利地圖的景觀完全形成之后，專利聯盟也將隨著不斷變化的情勢而不斷發展。

表1 在美國獲得批準的CRISPR專利

表2 美國獲批專利的分類

專利地圖形勢

根據帕拉左利的調查分析，美國東北部各大學與CRISPR有關的專利申請中有78項都居于領先地位，其中13項隸屬于張鋒所在實驗室的發明，由博德研究所及包括哈佛大學和麻省理工在內的合作者所持有；14項由哈佛大學所有，同時列出了戴維·劉（David Liu）和喬治教堂為發明者。雖然杜德納的基本專利所有權尚在爭議中，其他4項與核糖核酸內切酶Csy4相關的專利隸屬于她的實驗室并由UC持有。非學術團體的專利持有人、杜德納共同創立的卡里布生物科技公司擁有7項，其他幾家公司，包括Recombinetics生物技術有限公司、再生元制藥公司、安捷倫科技有限公司，也都擁有他們自己的那部分CRISPR知識產權（參見表 1）。

調控CRISPR各種分子成分以優化基因編輯技術的發明正在對專利地圖產生重要影響。如向導RNAs（gRNA）——CRISPR系統中引導Cas9酶在目標DNA中精確定位的部件——可用以定位無限數量的基因，進行更多有選擇性的基因削減。同樣產生重要影響的還有修改Cas9酶或采用其他細菌核酸內切酶的發明。用于治療不同疾病的不同的真核細胞修改方法可分別申請專利。（參見表 2）。

今年早些時候，謝可和猶他大學法學教授喬治·孔特雷拉斯（Jorge Contreras）發布了CRISPR許可專利地圖的詳細圖片。然而，由于缺乏圍繞專利許可的透明度，專利的全貌特征幾乎無法確定。例如，一些企業在未公開或未發布專利申請的基礎上尋求專利許可技術的現象是很常見的。事實上，這種情況一直在發生，雖然在專利獲得正式批準之前，沒有什么是可以強制執行的。

關于人類治療專利的商業化，很明顯專利持有人的許可證處于控制之中。UC伯克利分校和博德研究所都對和他們合作的商業企業有關人類治療的研究開發賦予了廣泛的專有權，伯克利分校的合作者是卡里布生物科技公司、Intellia醫療公司和CRISPR醫療公司，博德研究所的合作者是愛迪塔斯醫藥公司。謝可指出，通過賦予廣泛的、不受限制的專利許可，這些專利持有人有效決定了由誰來將CRISPR技術用于醫學治療的商業化過程。而其他想要尋求將這些技術商業化的企業就要找到這些公司分讓或轉授使用許可。例如，愛迪塔斯醫藥公司有一項與朱諾公司的獨家協議，分轉以CRISPR為基礎的CAR T-cell技術的專利許可，CRISPR醫療公司也已授權Vertex公司使用CRISPR技術治療囊性纖維化疾病。

謝可認為，這種權力應仍由專利持有機構保留，但首先要將許可授權限制在一個較窄的范圍內，這可使“競爭最大化”，并加快開發有前景的產品。然而按照當前的模式，擁有擅長于某種治療知識和資源的公司，卻可能無法獲得必要的許可或授權去尋求這方面的產品開發。由于學術機構缺乏監督，他們的商業授權許可以及隨后的轉發許可的現狀令人擔憂。奎萊特說：“公共投資于公共機構的研究是否能服務于公共利益，這個問題目前還沒有得到足夠的重視。”

另一方面，古瑞尼認為，博德研究所已有了一個思慮周全的辦法，即在將CRISPR技術授權許可給予各類商業化實體的同時，要加以一定的限制條款。例如，孟山都公司擁有將CRISPR用于農業的獨占許可，但不能將博德研究所的技術用于基因驅動或煙草制品的商業化。同樣，愛迪塔斯醫藥公司和他的轉授許可使用者也不能進行生殖繁育基因編輯或使用CRISPR技術培養生長人類移植器官。“他們這種在適當的地方謹慎或推遲的做法，反映了將技術用于某些目的時的普遍的道德共識。”古瑞尼說道。

許可授權以及獲準轉發授權的價值到目前為止仍有待于觀察，很大程度上取決于美國正在進行中的法律糾紛的結果。一些允許開發以CRISPR技術為基礎的CAR-T治療方法，都源自于卷入了伯克利分校和博德研究所之間法律糾紛的CRISPR基本專利。例如，愛迪塔斯公司是博德研究所獨占性專利的持有人，該專利也卷入了這場法律糾紛中，愛迪塔斯的通信主管克里斯蒂·巴奈特（Cristi Barnett）在給《科學家》雜志的一封電子郵件中寫道：“這場法律糾紛絲毫不會影響到我們繼續投資這項技術的計劃。”

奎萊特說：“不管怎樣，卷入法律糾紛是一件有風險的事情，研究人員的研究可能會建立在一些公司最終不會存在的權利的基礎之上。”

世界各地的CRISPR專利

發明人在多個國家申請同一專利的做法是很普遍的。美國CRISPR技術的一些主要開發者，包括加利福尼亞大學伯克利分校，博德研究所都同時在國外申請專利，這樣做的目的為了擴大其作為關鍵專利持有人的影響。中國國家知識產權局（SIPO）已授予加利福尼亞大學伯克利分校研究團隊CRISPR系統原核生物和真核生物細胞的專利權，這是與博德研究所發生法律糾紛的同一專利。歐洲專利局（EPO）也批準了加利福尼亞大學的這項廣泛性專利。據知識產權研究的調查，歐洲目前有25個以上與CRISPR相關的專利，其中10個屬于博德研究所及其合作者。

今年夏天，EPO宣布還將批準Millipore Sigma公司提交的CRISPR專利申請書，批準其使用這一技術將遺傳信息加入真核細胞的要求，該專利申請與博德研究所和加利福尼亞大學伯克利分校在真核生物中使用CRISPR的專利申請重疊，專利律師凱瑟琳·庫姆斯（Catherine Coombes）在寫給《科學家》雜志的一封電子郵件中指出，這種重疊必然會造成誰擁有哪些專利的不確定性。“一些試圖將CRISPR-Cas9技術用于某些特定治療目的的公司，最終將有可能從歐洲眾多的專利持有者那里尋求獲得他們需要的專利許可。”

[資料來源：The Scientist][責任編輯：田 心]