氨基末端腦鈉肽前體對重癥手足口病患兒的評估價值

葉軍　陳媚　黃獻宏　曾秀麗　伍達樞　張道飛

【摘要】 手足口病是近些年廣泛傳播的一種急性兒童傳染病， 該病的病程進展較快， 并能引起較高的死亡率， 因此對該病的及時診斷非常重要。研究發現氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 在手足口病患兒體內的水平可能與病情進展有關， 目前有關NT-proBNP在手足口病領域的相關研究及應用相對較少， 因此本文就NT-proBNP對重癥手足口病患兒體內的評估價值作一綜述， 據此指導臨床盡早的識別危重患兒并且及時采取應對措施。

【關鍵詞】 氨基末端腦鈉肽前體；手足口病；心力衰竭

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.33.113

氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）是當心室容量以及壓力負荷增加時， 腦鈉肽前體蛋白（pro-B-type natriuretic peptide， proBNP）于心室肌合成以及釋放， 隨后被分解生成的一種沒有活性的多肽[1-3]。手足口病（hand-foot-mouth disease， HFMD）是近些年來在整個世界范圍內都廣泛傳播的一種急性的兒童傳染病， 大部分是由于腸道病毒所引起的， 以腸道病毒71型（EV71）最為常見， 并且該種類型的病毒易于引起患兒病情加重， 甚至可能引起死亡， 故成為了手足口病的主要致病原[4， 5]。該病的病程進展相對較快， 并能引起較高的死亡率和致殘率， 所以其早期的診斷和識別極其重要[6]。有研究表明， NT-proBNP在手足口病患兒體內的水平可能與病情進展有關。本文就NT-proBNP對重癥手足口病患兒體內的評估價值進行如下綜述。

1 NT-proBNP的生理

B-型利鈉肽（B-type natriuretic peptide， BNP）是1988年由日本學者首次發現并報道， 由于其最初是從豪豬腦組織中分離提取所得， 因此被命名為腦鈉肽。BNP主要位于心室隔膜的顆粒中， 該物質的分泌主要依賴心室容積的擴張以及壓力負荷的增加。proBNP是當心室壓力負荷或者是心室容量增加時， 心肌細胞所分泌的一種心臟血管神經內分泌激素。心肌細胞的負荷增加或者心室的室壁壓力增大， proBNP從心室肌中合成并釋放， 然后被立刻分解成一種具有生物活性的含32個氨基酸的活性C末端BNP， 以及不具有活性的NT-proBNP。NT-proBNP是發生心力衰竭的一種標志性的生物體， 該物質在心力衰竭的診斷、相關病情的監測、疾病的指導治療以及預后評估等方面都發揮著一定的作用[7]。BNP體內循環的生物半衰期約22 min， NT-proBNP生物半衰期則長達120 min， 發生心力衰竭時NT-proBNP 會有較大幅度的增高[8]。NT-proBNP主要經腎臟排泄， 血液中NT-proBNP的存在相對較為穩定， 由于該物質主要是通過腎臟進行排泄， 因此其在血液中的濃度受腎功能的影響也較大。NT-proBNP目前能夠在15 min內就進行快速定量測定， 除了在血液中相對較為穩定， 還有許多其他的優點， 如血漿濃度高、半衰期較長、穩定性好等， 因此臨床上應用較為廣泛， 可以將其應用于臨床診斷[9]。

2 重癥手足口病的表現

手足口病于1957年在新西蘭被首次報道， 已知的報道中引起兒童感染發病的病毒類型有多種， 腸道病毒是最主要的致病原， 并以柯薩奇A組16型（CoxA16）和EV71這兩種最為多見， 也有其他類型病毒致病的相關報道[10-13]。根據 2010年版《手足口病診療指南》的分類標準， 可以將手足口病分為5期：第1期：出疹期；第2期：神經系統受累期；第3期：心肺功能衰竭早期；第4期：心肺衰竭期；第5期：恢復期， 重型和危重型[14]。有相關研究表明， 該病的病情進展以及病情嚴重程度有可能與患兒所感染的病毒種類和類型等有關。相比于其他類型的病毒感染， EV71的感染更容易導致患兒成為危重型病例， 嚴重者甚至引起患兒的死亡， 因此該種類型的病毒已經成為手足口病的主要致病原。EV71感染所引起的重癥手足口病患兒多在1 d內即可以從重型發展成為危重型， 僅有極少數病例在2 d或者以上， 有時數小時之內病情即從心肺功能衰竭早期進展到心肺衰竭期， 重癥患兒病情進展往往非常迅速， 并且致死率很高[12]。在臨床上根據病情進展各期的不同的病理生理機制過程， 進行高效快速的病情嚴重程度判斷顯得非常重要。

有許多患兒早期的臨床相關表現不甚明顯， 主要表現為發熱， 并可能伴有口腔或者手足以及臀部等部位皰疹或皮疹等。重癥手足口病的病情進展較快， 病死率相對較高， 另外還有少數重癥患兒有可能會累及到神經系統， 從而引起腦干腦炎的癥狀出現以及神經源性的肺水腫、肺出血和呼吸循環衰竭等諸多臨床相關癥狀的出現， 甚至有可能導致死亡[13]。其病死率高達60%～100%， 且多在入院后數小時內即發生死亡。由于該病的病情進展相對較快， 另外該病的死亡率和致殘率較高， 及早發現以及及時治療非常重要。而該病在發病早期難以識別， 因此不容易進行及時有效的診斷。在臨床中要能夠在疾病進展的特異性表現前， 通過早期實驗室分析檢查結果的異常， 盡早識別出危重癥病例， 從而有助于及時的治療和挽救患兒的生命。

3 NT-proBNP在重癥手足口病中的變化

有研究表明[12]， 心肺功能衰竭可能是重癥手足口病患兒的主要死因， 因此有關心肺功能衰竭方面指標的研究對重癥手足口病患兒病情進展的判斷及預后都有比較重要的作用。研究結果顯示， 重癥手足口病患兒體內 NT-proBNP水平比正常的兒童高， 并且隨著手足口病的病情嚴重程度加重NT-proBNP水平呈現升高趨勢， 死亡者高于存活者， 尤以心肺功能衰竭期更明顯， 差異具有統計學意義（P<0.05）。重癥手足口病患兒 NT-proBNP水平變化的監測對于患兒病情進展的判斷和患兒預后以及預測患兒心肺功能衰竭的發生等都非常重要， 有重大意義。根據專家共識對手足口病患兒的分期標準可知， 重癥手足口病患兒的病情加重伴隨著心肺衰竭的發展過程。因此從手足口病爆發性發病開始， NT-proBNP價值也逐漸在重癥手足口病患兒的診斷預測中體現。endprint

3. 1 NT-proBNP與心肌損傷的關系 手足口病患兒多伴有病毒所致的心肌損傷， 多數患兒1周內即可自愈， 部分患兒可能會伴隨有心肺功能衰竭或者心肌炎等并發癥。另外有研究報道， 手足口病并發暴發性心肌炎致死， 在統計1698例手足口病患兒中， 有4例發生了暴發性心肌炎并迅速致死， 因此應予以重視[14]。研究人員發現在一定程度上NT-proBNP濃度可以提示手足口病患兒病情的進展， NT-proBNP異常升高提示病情加重的可能， 可根據NT-proBNP濃度對患兒病情的嚴重程度進行評估。

3. 2 NT-proBNP與心肺衰竭的關系 研究表明， 手足口病患兒的病情進展可以依賴NT-proBNP水平的快速診斷測定來進行評估。早期可以通過NT-proBNP濃度有效的對重型和危重型進行辨別， 有大量研究數據表明， NT-proBNP的濃度也可以作為一項指示重癥手足口病患兒心力衰竭的指標。加拿大心血管學會（Canadian Cardiovascular Society， CCS）指南曾經提出， 對于有心力衰竭危險因素的人群， 當其血液中NT-proBNP 濃度超過300 ng/L時， 應加倍重視， 提高警惕。心力衰竭組患者的血漿中NT-proBNP的濃度比對照組高， 差異具有統計學意義 （P<0.05）。另外調查發現， 血漿NT-proBNP 水平隨著紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級的增加呈現相應增高的趨勢， 差異具有統計學意義（P<0.05）。心力衰竭發生時， 手足口病患兒心室內容量增加， 心室壁張力增高。同時在心室肌內儲存的NT-proBNP大量釋放， 從而引起血漿中NT-proBNP 的濃度升高。NT-proBNP濃度升高程度隨心力衰竭嚴重度而呈正相關。另外有研究表明NT-proBNP濃度還可作為評價心力衰竭的標志， 另外還可以反映病情的嚴重程度。NT-proBNP 的水平越高， 患者心力衰竭的情況就越嚴重， 致死率也就越高[15]。

3. 3 NT-proBNP 與預后死亡關系 腦干腦炎、暴發性心肌炎以及心肺衰竭等都是重癥手足口病患兒的主要死因。有研究報道NT-proBNP在中重度組患兒的濃度要明顯高于健康兒和輕度患兒（P<0.01）， 中度組患兒與重癥組患兒的NT-proBNP濃度有顯著差異[16]。研究結果表明NT-proBNP可以反映手足口病患兒病情的嚴重程度， 連續監測可以對患兒預后以及死亡風險進行大致評估與判斷。研究人員發現以500 pg/ml 為NT-proBNP在血漿濃度的分界值， 不同濃度的手足口病患兒在心血管和呼吸系統方面的癥狀有較顯著的差異， 研究結果提示NT-proBNP能反映心肺功能在重癥手足口病患兒中的受累情況。NT-proBNP濃度越高， 患兒臟器功能出現受損的情況就越嚴重， 死亡率也會越高[17]。多因素分析發現， 血糖、白細胞、乳酸以及NT-proBNP 四項指標均可影響重癥手足口病患兒的病情進展， 因此預測患兒的死亡風險應參考以上四項指標的變化情況[18]。

4 討論

以往多項研究表明， NT-proBNP在重癥手足口病患兒體內水平要高于正常的兒童， 并且隨著手足口病的病情嚴重程度加重NT-proBNP水平呈升高趨勢， 因此手足口病患兒的病情進展可以依賴NT-proBNP 水平快速診斷測定進行評估。重癥手足口病患兒 NT-proBNP 水平變化的監測對于患兒病情進展的判斷和患兒預后有著重大意義。早期可以通過NT-proBNP濃度有效對重型和危重型進行辨別， 同時有大量研究數據表明， NT-proBNP 是診斷心力衰竭的重要指標， 因此NT-proBNP濃度也可以作為一項指示重癥手足口病患兒心力衰竭的指標， 其濃度升高的程度和心力衰竭的嚴重程度呈正相關。NT-proBNP 水平的監測可以快速客觀的對重癥患兒預后以及嚴重程度進行判定， 另外NT-proBNP 水平的監測在手足口病所引起的心血管功能損害方面也具有重要意義。這些研究指導在臨床應用中可以盡早的識別危重癥， 并及時采取應對措施進行積極的治療。

綜上所述， NT-proBNP 水平監測可以快速客觀的預判手足口病患兒的嚴重程度， 并據此指導在臨床相關應用中盡早識別危重患兒， 并且及時采取相應措施進行積極治療。NT-proBNP在手足口病患兒的血漿中存在時間較長且相對穩定， 另外該種檢測方法相對簡便易行， 可以為準確高效的鑒別手足口病患兒提供可靠的依據， 還可以及早發現不同病情進展的手足口病患兒， 同時可以監測患兒的病情變化， 對于疾病治療的指導和治療效果的預測都具有重要意義， 可以進行臨床推廣。

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[收稿日期：2017-06-23]endprint