乳腺癌組織甲狀腺激素受體β1表達及其臨床意義

李英，李宗龍

(青海紅十字醫院，西寧810000)

乳腺癌組織甲狀腺激素受體β1表達及其臨床意義

李英，李宗龍

(青海紅十字醫院，西寧810000)

目的探討乳腺癌組織中甲狀腺激素受體β1(TRβ1)蛋白表達變化及其臨床意義。方法擇取120例乳腺癌患者手術切除的乳腺癌組織標本及其癌旁組織標本。采用免疫組化SP法檢測TRβ1蛋白表達。分析癌組織TRβ1蛋白表達與患者年齡、腫瘤直徑、病理分級、臨床分期、淋巴結轉移及雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(HER-2)表達的關系。結果癌組織及癌旁組織TRβ1蛋白陽性表達率分別為38.33%(46/120)、99.17%(119/120)，二者比較P<0.05。癌組織TRβ1表達與患者臨床分期和淋巴結轉移有關(P均<0.05)，與患者年齡、腫瘤直徑、病理分級及ER、PR、HER-2表達情況無關(P均>0.05)。結論乳腺癌組織中TRβ1蛋白表達上調，檢測乳腺癌組織中TRβ1蛋白表達有助于判斷患者臨床分期及預測淋巴結轉移。

乳腺癌；甲狀腺激素受體β1；臨床分期；淋巴結轉移

甲狀腺激素受體(TR)在人類正常乳腺組織內廣泛表達，并與細胞的分化有一定聯系。TR有TRα1、TRα2、TRβ1三種較為常見的亞型。研究發現，TRβ1由人體3號染色體中的THRB基因編碼，與乳腺癌的形成及進展關系密切[1，2]，但乳腺癌組織TRβ1蛋白表達與患者臨床病理因素之間的關系尚不明確[2，3]。本研究觀察了乳腺癌組織TRβ1蛋白表達變化，現分析結果并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月～2017年3月于我院行手術治療的乳腺癌患者120例，均為女性，年齡26～72(49.74±2.11)歲。入選標準：①符合WHO乳腺癌的相關診斷標準；②有手術指征，均接受乳腺癌根治術治療；③術前并未接受放化療或內分泌治療等措施；④術前KPS評分>85分。排除標準：①合并其他種類腫瘤；②病歷資料缺失；③合并甲狀腺疾病者。腫瘤直徑≤2 cm者42例，>2 cm者78例。病理分級Ⅰ級24例，Ⅱ級57例，Ⅲ級39例。臨床分期Ⅰ～Ⅱ期71例，Ⅲ～Ⅳ期49例。有淋巴結轉移55例，無淋巴結轉移65例。腫瘤組織雌激素受體(ER)表達陽性89例，陰性31例；孕激素受體(PR)表達陽性58例，陰性62例；人類表皮生長因子受體2(HER-2)表達陽性54例，陰性66例。本研究通過我院醫學倫理委員會批準，入選者均簽署知情同意書。

1.2 癌組織及癌旁組織TRβ1表達檢測 取120例患者手術切除癌組織標本及其癌旁組織標本(距腫瘤距離>5 cm，且經病理檢查確定為正常組織)。采用免疫組化SP法檢測TRβ1表達。鼠抗人TRβ1抗體(一抗)購自Santa Cruz 公司，工作濃度1∶70，免疫組化SP試劑盒購自深圳晶美公司，操作按試劑盒說明書進行。以已知陽性切片為陽性對照，PBS代替一抗為陰性對照。染色后光鏡下觀察，細胞內出現黃色或棕黃色顆粒為TRβ1陽性。每張切片隨機提取10個高倍鏡視野(×400)，計數400個細胞。切片染色強度評分[4]：無色計0分，淺黃色計1分，棕黃色計2分，棕褐色計3分。TRβ1陽性細胞百分比(TRβ1陽性細胞數/400×100%)評分：TRβ1陽性細胞百分比為0計0分，>0～10%計1分，>10%～50%計2分，>50%～75%計3分，>75%計4分。兩項評分相乘，結果≥2為TRβ1表達陽性，否則為陰性。

1.3 癌組織TRβ1表達與患者臨床病理參數關系的分析 收集患者年齡、腫瘤直徑、病理分級、臨床分期、淋巴結轉移及ER、PR、HER-2表達等臨床病理資料，分析TRβ1陽性表達與上述指標的關系。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

癌組織及其癌旁組織TRβ1蛋白陽性表達率分別為38.33%(46/120)、99.17%(119/120)，二者比較P<0.05。乳腺癌組織TRβ1表達與患者臨床分期和淋巴結轉移有關(P均<0.05)，與患者年齡、腫瘤直徑、病理分級及ER、PR、HER-2表達情況無關(P均>0.05)。見表1。

表1 乳腺癌組織TRβ1表達與患者臨床病理參數的關系

3 討論

近年來隨著分子生物學相關技術的迅猛發展，乳腺癌的臨床診斷以及治療均取得了較大的突破，然而依舊存在較多尚未完全解決的難題[6，7]。乳腺癌具有較強的異質性，尋找與乳腺癌臨床病理參數有密切關系的腫瘤標志物對乳腺癌的早期診斷及治療有重要意義。

臨床工作中經常能遇到乳腺和甲狀腺同時或者先后罹患腫瘤，或者乳腺癌合并甲狀腺功能障礙的病例。查閱文獻我們發現，甲狀腺功能異常與乳腺癌的發生發展有明顯的相關性。乳腺和甲狀腺都是內分泌器官，其功能都受到垂體分泌的激素的調控。乳腺癌患者常伴有內分泌系統的紊亂，這會對患者垂體功能進行影響，繼而影響患者甲狀腺功能。甲狀腺功能主要是通過甲狀腺素來體現。甲狀腺素在全身與TR結合，通過調節下游通路調節相應功能細胞的增殖和功能水平。TR包括17號染色體上的THRA基因編碼的TRα1和TRα2以及3號染色體上的THRB基因編碼的TRβ1三種亞型。TRβ1在乳腺組織中廣泛表達。本研究結果顯示，乳腺癌組織內TRβ1蛋白陽性表達率明顯低于癌旁組織，與賁勇等[10，11]的報道相符，提示TRβ1蛋白在乳腺癌組織內的表達明顯下調。有研究對70例乳腺癌患者腫瘤及相應正常組織標本進行比較，發現大部分乳腺癌標本伴有TRα1、TRβ1在 DNA、RNA及蛋白質水平的表達下降，且<50歲的年輕乳腺癌患者更易伴有TRβ1基因的表達下降[12]。有研究[13]發現，TRβ基因正常表達的小鼠乳腺增生發生率約為33%，TRβ一個等位基因變異的小鼠乳腺增生發生率可達60%，TRβ兩個等位基因變異的小鼠乳腺增生率可達 77%。乳腺增生被認為是乳腺癌的高危因素之一，因此提示TRβ表達缺失可能促進乳腺癌發生。轉染TRβ1可以抑制腫瘤組織CX-CR4、c-Met和 MMP等高侵襲性腫瘤標志物的表達，抑制腫瘤細胞MAPK和PI3K/AKT等通路的活化。上述說明TR表達缺失會促進乳腺癌的發生發展，但具體作用機制還有待更加深入的研究。

TRβ1屬配體依賴型轉錄因子，廣泛存在于機體各組織內，在機體代謝、組織分化及生長發育等方面具有重要作用。在受到外因或者內因的作用后TRβ1基因可發生突變，致使原有活性消失，并使基因的某一個區域構象發生改變，進而影響細胞有關信號通路的正常傳導，促進乳腺癌的發生和發展[14]。本研究結果顯示，乳腺癌組織TRβ1蛋白陽性率低于癌旁組織， TRβ1蛋白陽性表達與乳腺癌臨床分期及淋巴結轉移情有關；提示檢測乳腺癌組織TRβ1表達有助于判斷乳腺癌患者病情以及預測淋巴結轉移情況。令亞琴等[15，16]報道證實，TRβ1基因在乳腺癌中有可能發揮的是抑癌基因作用，能夠在較大程度上抑制乳腺癌細胞向四周脈管不斷侵襲與轉移。吳萬敏等[17，18]認為，TRβ1對于乳腺癌細胞產生的抑制作用可能與JAK-STAT-cyclinD通路有關，但具體機制尚不明確。

本研究結果顯示，乳腺癌組織TRβ1蛋白陽性表達情況與乳腺癌患者年齡、腫瘤直徑、病理分級及ER、PR、HER-2表達情況無關，與文獻[12，14，15，17]報道不符，可能與本研究和上述研究樣本量均較小有關，后續研究需要進一步擴大樣本量，進行多中心的隨機對照研究，進一步明確乳腺癌組織中TRβ1蛋白陽性表達情況的臨床意義。

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李宗龍(E-mail: 736723100@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.40.028

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1002-266X(2017)40-0084-03

2017-06-23)