吳瑞影 許建華

化療后腫瘤微環境的變化與腫瘤轉移的研究進展*

吳瑞影 許建華

化療旨在消滅腫瘤細胞，提高患者生存率，目前仍是惡性腫瘤治療的主要手段之一，然而化療后的復發轉移是造成惡性腫瘤患者極高致死率的原因之一。現代研究認為，化療藥物作用于腫瘤細胞的同時，能引起一系列“宿主反應”，腫瘤微環境中相關組分產生變化，從而促進腫瘤的復發轉移。本文就這些發生變化的主要組分進行綜述。

腫瘤 化療 微環境 轉移

化療藥物根據傳統分類，分為烷化劑、抗代謝藥、抗癌抗生素、植物類、激素等，目前仍是治療惡性腫瘤的主要方法。化療藥物作用于腫瘤細胞，縮減病灶的同時也不同程度抑制機體的其他正常細胞，造成機體損傷，引起一系列“宿主反應”，形成更適于惡性腫瘤轉移的微環境［1］。腫瘤微環境具有高度的異質性、動態性和可重塑性，成分復雜多樣，主要由腫瘤細胞及其他非瘤細胞成分構成。腫瘤的轉移除了腫瘤細胞自身的侵襲、遷移、增殖等特性外，還與其所處微環境的其他組分密切相關［2］。這些組分包括宿主來源的免疫細胞，如腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAMs）、髓源性抑制細胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）、腫瘤相關中性粒細胞（tumor associated neutrophils，TANs）、血小板等；非免疫細胞如內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）、腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated-fibroblasts，CAFs）、間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）。化療藥物作用于機體能引起這些組分發生相應的變化（圖1），導致腫瘤微環境重塑（表1），在惡性腫瘤轉移的過程中發揮了關鍵作用。

1 腫瘤微環境中的免疫細胞

1.1 TAMs

巨噬細胞分為M1型巨噬細胞（經典活化）、M2型巨噬細胞（替代活化），作為TAMs的亞群，兩者對腫瘤起拮抗作用，M1型巨噬細胞參與抗原呈遞，發揮抗腫瘤作用，M2型巨噬細胞則促進腫瘤的增殖、侵襲和轉移［3］。TAMs是腫瘤微環境的關鍵組分，介導腫瘤血管生成［4］、轉移［5］及免疫逃避［3，6］，在腫瘤發生發展的不同階段都發揮重要作用。

化療可以促進M2型巨噬細胞的極化，募集TAMs（M2型），并誘導TAMs分泌生長因子和細胞因子，調節TAMs的功能，促進惡性腫瘤的轉移。Liu等［7］通過致癌劑二甲基苯并蒽建立自發性胰腺惡性腫瘤動物模型，觀察吉西他濱治療前后相關的11種炎性細胞的動態變化，發現治療后M2型巨噬細胞呈明顯上升趨勢。研究發現，鉑類化療藥物作用后的宮頸癌和卵巢癌細胞株，促進白介素 6（interleukin-6，IL-6）和前列腺素 2（prostaglandin E2，PGE2）兩種炎癥介質的分泌，誘導單核細胞分化為M2型巨噬細胞。使用IL-6R拮抗劑托珠單抗及PGE2抑制劑后，發現M2型巨噬細胞分化降低［8］。集落刺激因子（colony-stimulating factor1，CSF1）是腫瘤微環境中TAMs募集的關鍵因子。在乳腺癌的小鼠模型中，紫杉醇常規化療誘導CSF1和IL-34分泌增多，可以造成小鼠體內TAMs募集。使用CSF1R拮抗劑協同紫杉醇治療后，TAMs數目下降，小鼠乳腺癌肺轉移減輕［9］。越來越多的證據表明，紫杉醇與其他化療藥物可以影響TAMs的功能以改變腫瘤微環境。乳腺惡性腫瘤MMTV-PyMT轉基因小鼠使用紫杉醇最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）50 mg/kg化療，給藥后發現乳腺腫瘤組織蛋白酶（cathepsins）活性增加，腫瘤相關巨噬細胞內的cathepsins的表達上調，促進腫瘤轉移。在紫杉醇等藥物治療的同時抑制cathepsins的活性，能提高紫杉醇的療效［10］。化療后腫瘤血管周圍的TAMs（MRC1+TIE2HiCXCR4Hi）增長，血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）釋放增多，促進了血管再生和腫瘤復發轉移［11］。

表1 化療藥物對腫瘤微環境的影響Table 1 Influence of chemotherapy drugs on tumor microenvironment

圖1 化療后腫瘤微環境內重要組分的變化Figure 1 Changes of related components in tumor microenvironment after chemotherapy

淋巴結轉移是惡性腫瘤的一個主要特征，與預后不良直接相關。化療藥物作用后巨噬細胞誘導淋巴管生成增多。研究發現，乳腺惡性腫瘤紫杉醇化療后，VEGF-C與血管內皮生長因子受體3（VEGF R3）上調，活化VEGF-C/VEGFR3軸，巨噬細胞分泌cathepsins，促進乙酰肝素酶（heparanase，HPA）釋放增多，誘導淋巴管增生，促進腫瘤轉移［12］。

1.2 MDSCs

MDSCs是腫瘤微環境的重要組成部分，是免疫細胞中的一類異質群體，多來源于粒細胞和未成熟骨髓細胞，人的MDSCs細胞表面表達CD33、CD11b、CD14，小鼠MDSCs表達髓系細胞分化抗原（myeloid differentiation antigens，Gr-1）與CD11b。MDSCs可以動員到腫瘤基質中，通過多種機制削減T細胞、樹突狀細胞、NK細胞的功能，促進腫瘤生長及侵襲，如分泌精氨酸酶（arginase，Arg），誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），上調活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），促進半胱氨酸（cysteine）代謝，促血管生成及聚集調節性T細胞，下調可溶性L-選擇素（L-selectin），使被活化的T細胞數量減少等。通過抑制淋巴細胞活化和抗原識別，促腫瘤免疫逃避，是腫瘤疾病預后不良的關鍵因素［13］。

化療藥物能誘導MDSCs生成增多，進一步促進炎癥反應，形成腫瘤耐藥，促進血管生成［14］、免疫抑制［15］，造成惡性腫瘤進展。粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte CSF，GM-CSF）是MDSCs形成的關鍵細胞因子，5-氟尿嘧啶和吉西他濱治療胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）后誘導的炎癥反應，能使GM-CSF分泌增加，誘導單核細胞分化為MDSCs，使PDAC相關微環境中的MDSCs的數目上升，促進腫瘤發展［16］。研究者利用活體顯微鏡觀察發現，化療藥物促進由基質細胞分泌的趨化因子2（C-C chemokine ligand，CCL2），腫瘤組織中MDSCs募集增多［17］。Park等［18］在前列腺癌骨轉移模型中，使用環磷酰胺治療，發現CCL2、IL-6、VEGF釋放增多，引起CD11b+髓樣細胞數目上升，促進骨轉移。而在腫瘤細胞接種前中和CCL2，則減少了前列腺癌骨轉移，證實增多的CCL2是由環磷酰胺誘導的而非腫瘤細胞分泌。

NLRP3炎癥小體（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3 inflammasome）誘導胞內IL-1β前體分泌到胞外，形成IL-1β，而Cathepsin-B是NLRP3炎癥小體活化的關鍵因素。研究證實5-氟尿嘧啶治療結腸癌，能誘導MDSCs內的Cathepsin-B釋放增多，激活NLRP3炎癥小體，誘導IL-1β釋放，刺激CD4+T細胞分泌IL-17，降低化療療效，促進腫瘤進展［19］。

1.3 TANs

中性粒細胞（neutrophils）是體內固有的免疫細胞，也是腫瘤微環境中多種免疫細胞之一，在腫瘤進展中起著不可或缺的作用。TANs有兩種表型：N1（抗腫瘤表型）、N2（促腫瘤表型）。TANs通過釋放ROS，導致點突變及DNA損傷［20］；釋放中性粒細胞彈性蛋白酶，促進腫瘤細胞增殖；釋放多種趨化因子，激活巨噬細胞，促進腫瘤血管生成、腫瘤耐藥。近年來研究發現TANs和多類惡性腫瘤患者的預后呈負相關。

Zhou等［21］研究發現TANs內CCL2和CCL17高表達與患者臨床病理分期和預后具有直接聯系，TANs募集CCR2陽性的巨噬細胞和CCR4陽性的調節性T細胞到腫瘤組織中。術前經索拉非尼治療的原發性肝癌患者與術前未經治療的患者進行比較，術前治療的患者腫瘤組織TANs浸潤明顯增加，并在肝癌動物模型中得到了驗證。進一步研究發現索拉非尼通過誘導肝癌細胞中的CXCL5表達，激活了HIF1α/NF-κB信號通路，募集TANs到腫瘤微環境中；誘導乏氧微環境的形成，抑制TANs的凋亡，并促進化療耐藥的形成。另有研究者報道5-氟尿嘧啶上調結腸內CXCL1、CXCL2、CXCL3水平，結合中性粒細胞的趨化因子受體CXCR2，顯著增加了結腸內中性粒細胞的水平，促進了炎癥反應［22］。

1.4 血小板

血小板是最小的無核造血細胞，是腫瘤微環境的重要組成部分，含豐富的血小板源性生長介質和細胞因子，如血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、VEGF-A等。血小板與腫瘤細胞交互作用，增加腫瘤細胞對血管內皮細胞的黏附，促進腫瘤血管生成與腫瘤細胞免疫逃逸，向遠處播散。體內高水平的血小板數目與乳腺癌、結腸癌和肺癌等多種惡性腫瘤患者低水平的生存期密切相關［23］。此外，血小板可以形成血小板/白細胞復合物及分泌血清素，并誘導血小板P-選擇素（P-selectin）及內皮細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，ICAM-1）和整合素αvβ3（integrin αvβ3）的表達，募集自身與中性粒細胞到腫瘤微環境中，促進腫瘤的發生發展［24］。

有研究收集74例原發乳腺癌患者的病理活檢標本，免疫組織化學檢測發現血小板陽性為44例（59%）。血小板陽性的患者其腫瘤細胞呈上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）形態，對化療的敏感性較低，提示腫瘤微環境中血小板的變化可以成為化療敏感性的指標之一，可能為化療耐藥提供解決途徑［25］。

2 腫瘤微環境中的非免疫細胞

2.1 EPCs

EPCs來源于骨髓，是血管內皮細胞的前體細胞。EPCs鑒定為CD34+、CD133+、VEGFR-2+（KDR+或Flk1+），分化過程中，CD133標記消失，因此CD133被認為是EPCs區別于成熟內皮細胞的標記。在腫瘤發展過程中，EPCs被動員出骨髓，進入外周血成為循環EPCs（circulating endothelial progenitors cells，CEPCs），可以分化為成熟的內皮細胞。在多種惡性腫瘤患者中均檢測出CEPCs，且大多發生了遠處轉移，這些轉移提示與CEPCs促腫瘤血管生成有關。化療可以誘導宿主細胞和腫瘤細胞分泌基質細胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）、VEGF、IL-8等因子，促進EPCs從骨髓中被動員到外周血循環，歸巢到腫瘤組織中，進一步分化為成熟內皮細胞，參與腫瘤血管生成。Bertolini等［26］發現使用MTD的環磷酰胺治療后，CEPCs數量上升。用藥5天后，EPCs被動員，促進淋巴瘤生長。VEGF是EPCs活化的關鍵因子，化療后組織分泌的VEGF與CEPCs水平上升直接相關。研究者檢測了化療前后的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者外周血中的CEPCs值，發現化療后部分NSCLC患者外周血的VEGFA、CEPCs值比非腫瘤患者高；且發現CECPs水平和患者對化療的反應相關，證實化療前低CEPCs的患者與高CEPCs患者相比有更好的療效［27］。另有研究通過動物實驗發現，紫杉醇通過誘導血漿SDF-1α生成增多，動員EPCs到外周血中，使CEPCs迅速上升。而在化療前24 h使用抗SDF-1α中和抗體，可以明顯降低CEPCs的水平。且在臨床樣本中同樣觀察到使用紫杉醇化療的患者血SDF-1α水平與EPCs的數量都有上升［28］。

2.2 CAFs

位于腫瘤間質中的成纖維細胞，被稱為CAFs，它來源于多種不同種類的細胞，如骨髓祖細胞、平滑肌細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、肌成纖維細胞等，且具有肌纖維母細胞（myofibroblasts）活化表型特征，特異性表達波形蛋白（vimentin）和α-平滑肌肌動蛋白（αsmooth muscle actin，α-SMA）［29］。區別于正常成纖維細胞，CAFs在腫瘤進展中表現出特異的生物學特征，作用較為復雜，是近年來研究的熱點。CAFs的活化主要取決腫瘤細胞和浸潤的免疫細胞分泌的生長因子，如TGFβ、PDGF和成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor，FGF2）。CAFs釋放細胞外基質蛋白質、蛋白酶、細胞因子和趨化因子等，影響腫瘤微環境［30］，被證實能促進乳腺癌［31］、胃癌［32］、結腸癌［33］、前列腺癌［34］等不同腫瘤的轉移。

化療藥物誘導腫瘤細胞和其他基質細胞分泌多種細胞因子，包括TGFβ、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、PDGF、FGF2和CXCL12等，募集CAFs。還通過其本身分泌的多種細胞因子，如VEGF、IL-8、IL-11、SDF1/CXCL12等，募集內皮細胞到腫瘤微環境中，促腫瘤血管新生、形成化療耐藥，促進腫瘤增殖、侵襲、轉移［35］。Koriyama等［36］回顧分析了87例肺腺癌術后經鉑類化療藥物治療復發的病例，檢測出整合膜蛋白陽性的CAFs表達患者的無進展生存期短，并提示這類CAFs與化療耐藥直接相關。IL-17是重要的促炎癥細胞因子，研究發現IL-17能促進腫瘤起始細胞（cancer initiating cells，CICs）的增殖和侵襲，Lotti等［37］收集了奧沙利鉑治療的病例，發現化療后CAFs數目明顯上升，化療誘導CAFs分泌IL-17A，與CICs上的IL-17A-R結合，促進了CICs耐藥、增殖。另有研究［38］指出順鉑化療后肺惡性腫瘤的進展與其誘導CAFs中的IL-11過表達有關。體內、外研究證實IL-11能抑制化療藥物誘導的腫瘤細胞凋亡并促進化療耐藥。IL-11促進轉錄激活因子3（signal transducers and activator of transcription 3，STAT3）磷酸化，激活IL-11R/STAT3信號通路，上調抗凋亡基因蛋白（B-cell lymphoma-2，BCL-2）及生存素的表達促進腫瘤細胞增殖；抑制STAT3磷酸化或沉默肺腫瘤細胞中IL-11Rα的表達可以抑制腫瘤增殖。

2.3 MSCs

MSCs主要分布于骨髓中，表面分子標記CD73、CD105、CD146、CD29、CD90，可以分化纖維細胞、脂肪細胞（adipocytes）、成骨細胞（osteoblasts）、軟骨細胞（chondrocytes）等多種細胞［39］。被動員后并入腫瘤微環境，又被稱為腫瘤相關間充質干細胞（tumor-associated MSCs，TA-MSCs）。MSCs通過誘導化療耐藥，促進血管和淋巴管生成，調節免疫反應促進惡性腫瘤的發展。

化療可通過多種途徑活化MSCs，促進其分泌趨化因子和生長因子，如IL-6、IL-8、CCL-2等，形成有利于腫瘤細胞增殖和侵襲的微環境，且活化的MSCs誘導化療耐藥［40］。研究者發現鉑類藥物—順鉑、奧沙利鉑能活化MSCs，分泌兩種特異的鉑類藥物誘導的多元不飽和脂肪酸（platinum-induced fatty acids，PIFAs）：KHT和16：4（n-3），可以促進腫瘤耐藥。并證實通過抑制引起這兩種脂肪酸生成的酶—環氧化酶1（cyclooxygenase-1）和血栓素合成酶（thromboxane synthase），可以增加化療藥物的敏感性［41］。

Skolekova等［40］證實順鉑預處理MSCs能促進MSCs磷脂酶C-Y1（phospholipase CY1，PLC Y1）、WNK賴氨酸缺陷型蛋白激酶1（WNK lysine deficient protein kinase 1，WNK1）、p90核糖體S6蛋白激酶（ribosomal S6 kinase，RSK1/2/3）多個絡氨酸激酶的磷酸化，激活相關的多條細胞增殖的信號通路。此外，順鉑能誘導MSCs分泌CXCL1、IL-6、IL-8、CCL2等因子。將順鉑預處理的MSCs和乳腺癌細胞共培養，發現乳腺癌細胞內的VEGF-A、CDK2、GRB7基因上調，NME1、MUC1、BRCA1、CDKN2A、BIRC5、MYC、SERPINE1、NOTCH1、XBP1多個基因下調，增加了乳腺癌細胞的干性，促進順鉑治療乳腺癌的耐藥。

3ECM

ECM位于腫瘤細胞周圍，影響細胞的形態及增殖、遷移活動。ECM的成分主要包括膠原、糖性蛋白、蛋白多糖和彈性蛋白，膠原蛋白占ECM的大部分。腫瘤細胞與ECM黏附，通過ECM的降解達到轉移的目的。整合素和黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）的激活為腫瘤細胞黏附創造了條件。ECM降解是ECM重塑的主要過程，ECM的組成和結構重新調整，并釋放生物活性分子，因此ECM的重塑與腫瘤轉移密切相關。

化療藥物通過誘導降解ECM相關的蛋白酶加快ECM重塑，促進腫瘤轉移。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）可以降解細胞外基質中的多種蛋白，為腫瘤細胞提供生長空間和遷移途徑。其中MMP-2是腫瘤轉移過程中最重要的一種蛋白水解酶，能降解基底膜Ⅳ型膠原，被組織基質金屬蛋白酶2抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 2，TIMP-2）抑制。研究發現，環磷酰胺降低支氣管上皮細胞TIMP-2的表達，誘導MMP-2的上升，且VEGF和MMP-2呈正相關，VEGF上升能促血管新生，誘導血管內皮細胞增殖，同時可刺激內皮細胞釋放MMP，發揮協同作用，促進肺轉移［42］。

4 結語

非腫瘤細胞及細胞外基質參與構成的腫瘤微環境被認為是決定腫瘤生物學特性的重要因素。這些非瘤細胞通過分泌細胞因子和趨化因子等方式作用于腫瘤細胞，調節腫瘤細胞對化療藥物的反應，增強腫瘤細胞增殖、侵襲、遷移能力，促進腫瘤細胞免疫逃避及腫瘤血管生成，造成腫瘤轉移。因此，在腫瘤轉移極其復雜的多步驟過程中，腫瘤微環境的重塑改造是非常重要的一步。腫瘤微環境中的非腫瘤細胞及細胞外基質的變化是腫瘤微環境重塑的重要條件。

綜上所述，化療對腫瘤微環境的改變已被證實，根據化療引起的腫瘤微環境重要組分的變化及其相應機制，在今后的研究中應對這些機制進一步明確，在采取化療的同時，針對這些組分的特性采取靶向治療，可能增強化療的療效，延長患者生存期，為降低腫瘤轉移的發生率提供治療思路。

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（2017-03-21收稿）

（2017-10-25修回）

（編輯：武斌 校對：周曉穎）

Research progress on chemotherapy-induced tumor microenvironment changes and tumor metastasis

Ruiying WU,Jianhua XU

Department of Oncology,Putuo Hospital,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200333,China

Jianhua XU,E-mail:xujianhua50@126.com

Chemotherapy,which aims to kill tumor cells and improve the survival rate of patients,remains one of the main methods for treatment of malignant tumors.However,the regrowth and metastasis of tumor cells following chemotherapy is one of the reasons for high mortality rates in cancer patients.Modern research suggests that once chemotherapy drugs act on tumor cells,they also cause a series of host responses that may trigger many changes on related components in the tumor microenvironment,which can promote tumor recurrence and metastasis.This review focuses on research progress on the above changes.

:tumor,chemotherapy,microenvironment,metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.20.321

上海中醫藥大學附屬普陀醫院腫瘤科（上海市200333）

*本文課題受國家自然科學基金（編號：81573940）和上海市普陀區衛生系統自主創新科研項目（編號：15-PT-02）資助

許建華 xujianhua50@126.com

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81573940)and the Independent Innovation Research Projects of Shanghai Putuo District Health Systems(No.15-PT-02)

吳瑞影 專業方向為中醫藥治療胃腸道腫瘤。E-mail：siyepiaoying@163.com