406例鼻咽癌患者頸部及Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移的預后分析

蔣朝陽 張濤 高輝 張伶

406例鼻咽癌患者頸部及Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移的預后分析

蔣朝陽 張濤 高輝 張伶

目的：回顧性分析鼻咽癌患者伴有頸部及Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移的預后情況，為頸部淋巴結分區及鼻咽癌N分期的進一步修訂提供參考。方法：選取2011年12月至2016年6月成都軍區總醫院經病理確診為鼻咽癌的患者406例，分析伴有頸部及Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者的預后情況。結果：406例患者的5年總生存率（overall survival，OS）、無進展生存率（progressionfree survival，PFS）、無局部復發生存率（local relapse-free survival，LRFS）、無遠處轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）分別是75.0%、63.4%、87.2%和81.8%。伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者的3年OS、PFS、LRFS、DMFS分別是51.5%、22.7%、90.0%和41.3%。N3期患者伴或不伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移的3年OS、PFS、LRFS、DMFS分別是43.9%和84.7%（P=0.002）、12.9%和55.4%（P=0.006）、88.9%和80.3%（P=0.649）、33.0%和85.9%（P＜0.001）。單因素分析顯示N分期是影響OS、PFS、DMFS的預后因素（P＜0.05），多因素分析顯示Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移是影響DMFS的獨立預后因素（P＜0.05）。結論：鼻咽癌患者伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移預后差，且該區淋巴結轉移預示患者遠處轉移的風險增加。建議將Ⅴ區后緣間隙作為頭頸部腫瘤一個新的頸部分區。

鼻咽癌 淋巴結轉移 Ⅴ區后緣 預后 放射治療

鼻咽癌頸部淋巴結轉移率可高達70%以上，不僅影響鼻咽癌臨床分期及治療計劃，也是影響預后的主要因素之一［1-2］。2013年歐洲新版《頭頸部腫瘤頸部淋巴結分區指南》［3］（簡稱2013分區），不僅對各區的邊界做出了詳細的闡述，也對進一步規范頭頸部腫瘤放療靶區的勾畫具有重要意義。2013分區標準中的Ⅴ區被細化為Ⅴa、Ⅴb及Ⅴc組。Ⅴa及Ⅴb的后界、Ⅴc組上份后界均定義為斜方肌的前緣，而Ⅴc下份后界定義為前鋸肌前10 mm。2013分區未對Ⅴ區后緣的間隙（斜方肌與肩胛提肌間的間隙）做任何描述，本研究前期已對鼻咽癌Ⅴ區后緣間隙內的淋巴結轉移規律、分布特點及此間隙放療靶區的勾畫建議進行了報道［4］。但關于鼻咽癌患者伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移的預后情況尚缺乏報道。本研究通過回顧性分析2011年12月至2016年6月間就診于成都軍區總醫院的406例鼻咽癌患者的臨床資料，對伴有頸部及Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者的預后情況進行分析，旨在為頸部淋巴結分區及鼻咽癌N分期的進一步修訂提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析成都軍區總醫院406例經病理確診為鼻咽癌患者的臨床資料。男性290例，女性116例，男女比例為2.5：1；中位年齡為48（12～81）歲。年齡≥45歲的患者有265例，年齡＜45歲的患者有141例。病理類型依照WHO腫瘤分型標準，97.8%為Ⅱ～Ⅲ型，1.7%為Ⅰ型，其余為其他病理類型。按照中國鼻咽癌2008年分期標準進行分期，患者臨床病理特征見表1。

表1 406例鼻咽癌患者臨床特征Table 1 Characteristics of 406 nasopharyngeal carcinoma patients

1.2 方法

1.2.1 頸部淋巴結分區標準 頸部淋巴結分區采用2013年丹麥頭頸部腫瘤研究小組（DAHANCA）、歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）、加拿大國家癌癥研究院（NCIC）、美國國家癌癥研究所（NCRI）和美國腫瘤放射治療協作組織（RTOG）等推薦的分區標準。

1.2.2 淋巴結轉移的診斷標準 頸部淋巴結轉移的診斷標準如下［5］：1）最大橫斷面圖像上淋巴結最小徑≥10 mm；2）中央壞死或環形強化；3）同一高危區域淋巴結≥3枚，其中1枚最大橫斷面的最小徑≥8 mm；4）淋巴結包膜外侵犯，其征象包括淋巴結邊緣不規則強化、周圍脂肪間隙部分或全部消失、淋巴結相互融合；5）咽后淋巴結：最大橫斷面的最小徑≥5 mm。為減小誤差，本研究統計的Ⅴ區后緣間隙淋巴結在滿足上述診斷標準的前提下，其最大橫斷面圖像上的最小徑≥10 mm。

1.2.3 治療策略 對Ⅰ期患者推薦單純放療，對Ⅱ～Ⅳa期患者根據病情推薦放化療綜合治療，化療模式主要為兩類：1）誘導化療+同期放化療；2）誘導化療+放療+輔助化療。其他化療模式包括同期放化療以及同期放化療+輔助化療。目前，大部分患者愿意接受以順鉑為主的化療方案。各個靶區的劑量設定根據以下標準執行：原發灶為66.0～72.0 Gy、頸部陽性淋巴結為64.0～70.0 Gy、亞臨床病灶及頸部高危區為56.0～64.0 Gy、頸部低危區為50.4～56.0 Gy；所有放射治療計劃均設計為每日放療1次、每周放療5次，共計30～33次的調強放療計劃，對于危及器官的劑量限制按照RTOG 0225的劑量限定標準執行。

1.2.4 隨訪 隨訪截至2017年1月，隨訪方式主要以住院、門診及電話的方式進行，隨訪內容包括：完整的體格檢查、間接鼻咽鏡檢查或纖維鼻咽鏡檢查，必須檢查的項目包括鼻咽和頸部MRI、腹部B超、胸部CT，根據患者病情可考慮骨掃描或PET/CT等檢查。

1.3 統計學分析

應用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，采用Kaplan-Meier法對患者生存率進行統計，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox風險模型。統計內容包括總生存率（overall survival，OS）、無進展生存率（progression-free survival，PFS）、無局部復發生存率（local relapse-free survival，LRFS）和無遠處轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者預后情況

所有患者均進入隨訪，全組患者中位隨訪時間為36（2～61）個月，5年OS、PFS、LRFS、DMFS分別是75.0%、63.4%、87.2%和81.8%。60例患者死亡，死亡的主要原因為遠處轉移，其次包括局部復發及鼻咽部大出血等。局部復發28例，復發部位主要集中在鼻咽腔內、顱底骨質、頸動脈鞘區、顱內海綿竇區等。遠處轉移58例，最常見的轉移部位為肝臟、肺部及骨骼。單獨出現1個部位轉移的患者較少見，56例患者均合并其中2個或3個部位同時轉移。兩類主要化療模式的OS、PFS、LRFS、DMFS分別是82.1%、71.8%、88.5%、82.9%和 76.3%、63.0%、87.5%和80.7%，兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者預后情況

共計19例Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者進入隨訪（表2），中位隨訪時間為22（7～39）個月。10例出現遠處轉移，8例在隨訪期內死亡（死亡與遠處轉移患者有重疊），1例復發。其3年OS、PFS、LRFS、DMFS分別是51.5%、22.7%、90.0%、41.3%，而Ⅴ區后緣間隙未見轉移者的3年OS、PFS、LRFS、DMFS分別為88.4%、75.0%、92.4%、86.6%。

表2 19例Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者臨床特征Table 2 Characteristics of 19 NPC patients with metastasis of PLV

2.2.1 N2及N3期伴或不伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者預后情況 本研究中N3期伴或不伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者分別為16例及40例。兩者的3年OS、PFS、LRFS、DMFS分別是43.9%和84.7%（P=0.002）、12.9%和55.4%（P=0.006）、88.9%和80.3%（P=0.649）、33.0%和85.9%（P＜0.001）（圖1）。N2及N3期不伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者分別為167例和40例，兩者的5年DMFS分別是80.8%和77.3%（P=0.945，圖2）。

2.3 單因素分析

將性別、年齡（以45歲為界）、T分期（T0～1及T2～3）、N分期（N0～1及N2～3）、TNM分期（Ⅰ～Ⅱ及Ⅲ～Ⅳa）、下頸部受累（Ⅳa、Ⅳb、Ⅴb、Ⅴc及PLV區）納入單因素分析。結果顯示T分期是影響4年PFS、LRFS的預后因素；N分期是影響4年OS、PFS、DMFS的預后因素；TNM分期及下頸部受累是影響4年OS、PFS、LRFS、DMFS的預后因素，年齡及性別比較差異均無統計學意義（表3）。

圖1 56例N3期伴或不伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者生存曲線Figure 1 Survival curve of 56 N3 stage patients with or without PLV involvement

2.4 多因素分析

將單因素分析中具有統計學差異的下頸部受累細化為Ⅳa區、Ⅳb區、Ⅴb區、Ⅴc區及PLV區，同時將性別、年齡作為協變量納入多因素分析進行校正，參數均設計為兩分類變量。分析結果顯示PLV是影響DMFS的獨立預后因素（P=0.035，表4）。

圖2 207例N2及N3期不伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者生存曲線Figure 2 Survival curve of 207 N2 and N3 stage patients without PLV involvement

表3 406例鼻咽癌患者預后的單因素分析Table 3 Univariate analysis of prognosis in 406 NPC patients

表3 406例鼻咽癌患者預后的單因素分析（續表3）Table 3 Univariate analysis of prognosis in 406 NPC patients

表4 406例鼻咽癌患者預后的Cox多因素分析Table 4 Multivariate analysis of prognosis in 406 NPC patients

3 討論

鼻咽癌容易出現淋巴結轉移，有報道約40%鼻咽癌患者首發癥狀為頸部淋巴結腫大，經過系統檢查初診患者中的60%～90%存在淋巴結轉移［6-7］。高黎等［8］的研究顯示905例鼻咽癌患者的5年總生存率、局部控制率、無瘤生存率分別是76.1%、81.7%、66.5%。馮梅等［9］及趙充等［10］的研究顯示鼻咽癌患者的5年OS、PFS、LRFS、DMFS分別為77.1%、69.6%、89.8%、74.1%與83.3%、76.3%、92.7%、85.5%。本研究中的5年相關數據較上述略偏低，其原因可能為：1）本研究中Ⅲ及Ⅳa期患者比例為72.6%；2）西部地區腫瘤患者對疾病的認識程度相對較低且治療依從性較差。文獻報道頸部淋巴結轉移顯著影響患者的預后，N分期越晚遠處轉移的幾率越大，預后也越差，N2期患者的5年OS及PFS分別為76.0%和54.2%，N3期為64.5%和44.9%［8，11］。毛燕萍等［12］的研究顯示N2及N3期患者的3年DMFS分別為72.5%和54.2%。本研究顯示Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者的3年OS、PFS、LRFS、DMFS分別是 51.5%、22.7%、90.0%、41.3%，進一步的分層分析顯示同樣是N3期患者，但伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者的預后更差。在N2及N3期不伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移患者的DMFS中，N3期患者雖在生存數據上稍低于N2期，但差異無統計學意義，且兩者DMFS的曲線存在交叉重疊，這也從側面證實了鼻咽癌患者Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移在遠處轉移中的預后意義。有研究顯示N分期是患者OS、PFS和DMFS的預后因素［13-14］，這與本研究結果一致。本研究中單因素分析顯示下頸部淋巴結轉移是影響患者DMFS的預后因素，多因素分析顯示Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移是影響DMFS的獨立預后因素。這也進一步說明鼻咽癌患者伴有Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移的預后差，且該區淋巴結轉移預示患者遠處轉移的風險將會增加。

有研究顯示鼻咽癌患者Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移率為1.1%～2.5%［15-17］。本研究前期報道其轉移率為4.9%［4］，這也說明2013分區中的Ⅴ區后界未能充分的覆蓋到鼻咽癌患者的Ⅴ區后緣，存在遺漏頸部分區的情況。因此本研究建議將Ⅴ區后緣間隙作為一個新的頸部淋巴結分區，其邊界范圍如下：上界：環狀軟骨下緣；下界：鎖骨或前鋸肌出現的層面；前界：斜方肌前緣；后界：斜方肌與肩胛提肌交匯處；內側界：肩胛提肌外側緣；外側界：斜方肌內側緣。

綜上所述，2013分區及中國鼻咽癌2008年分期標準均未完全考慮到Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移的情況。目前國內外文獻罕有關于Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移規律、預后及勾畫建議的報道。本研究根據406例鼻咽癌患者的影像學資料及隨訪結果，初步對鼻咽癌Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移規律等情況進行了總結，并建議將Ⅴ區后緣間隙作為頸部一個獨立的分區。本研究中關于預后的最大不足是鼻咽癌Ⅴ區后緣間隙淋巴結轉移率低而致病例數較少，因此還有待擴大病例數來進一步驗證結論。

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（2017-06-07收稿）

（2017-10-26修回）

（編輯：武斌 校對：楊紅欣）

Prognosis of cervical and posterior to level V lymph node metastasis in 406 cases of nasopharyngeal carcinoma

Chaoyang JIANG,Tao ZHANG,Hui GAO,Ling ZHANG

Department of Radiation Oncology,Chengdu Military General Hospital of PLA,Chengdu 610083,China

Tao ZHANG;E-mail:zhangtaocdjz@163.com

Objective:To investigate the prognosis of cervical and posterior to level V(PLV)lymph node metastasis and discuss further updates on neck levels and N stages for nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods:A total of 406 pathologically diagnosed NPC cases from December 2011 to June 2016 were retrospectively analyzed.SPSS 20.0 was used to analyze the prognosis of patients with cervical and PLV lymph node metastasis.Results:In the 406 cases,the 5-year overall survival(OS),progression-free survival(PFS),local relapse-free survival(LRFS),and distant metastasis-free survival(DMFS)were 75.0%,63.4%,87.2%,and 81.8%,respectively.The 3-year OS,PFS,LRFS,and DMFS of patients with node involvement of PLV were 51.5%,22.7%,90.0%,and 41.3%,respectively.For the N3 stage,the 3-year OS,PFS,LRFS,and DMFS with or without PLV involvement were 43.9%and 84.7%(P=0.002),12.9%and 55.4%(P=0.006),88.9%and 80.3%(P=0.649),and 33.0%and 85.9%(P＜0.001),respectively.Univariate analysis showed that N stage was a prognostic factor for OS,PFS,and DMFS(P＜0.05).Multivariate analysis demonstrated that PLV was an independent prognostic factor for DMFS(P＜0.05).Conclusion:Patients with NPC with PLV node involvement exhibited poor prognosis and an increased risk of distant metastasis.Thus,PLV should be a new neck node level for head and neck tumors.

:nasopharyngeal carcinoma,lymph node metastasis,posterior to level V,prognosis,radiotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.20.631

成都軍區總醫院放療科（成都市610083）

張濤 zhangtaocdjz@163.com

蔣朝陽 專業方向為頭頸及胸部腫瘤的放射治療。E-mail：bvsid125@163.com