非甲狀腺疾病綜合征對2型糖尿病腎病早期患者尿微量白蛋白的影響

許婧 韓潔 畢長華 曹寧 孫茜 張偉 張朝云 裴曉東

·論著·

非甲狀腺疾病綜合征對2型糖尿病腎病早期患者尿微量白蛋白的影響

許婧 韓潔 畢長華 曹寧 孫茜 張偉 張朝云 裴曉東

目的觀察非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)對2型糖尿病腎病早期患者尿白蛋白肌酐比值A(chǔ)CR、血清炎性因子(IL-6、TNF-α及hs-CRP)的影響。方法選取2014年6月至2015年6月就診于中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院的2型糖尿病腎病早期患者80例，甲狀腺功能正常者為對照組(n=48)，NTIS為試驗組(n=42)。測HbA1c、FPG、TC、TG、TT4、FT4、TT3、FT3、TSH、血清IL-6、TNF-α及hs-CRP及尿ACR。結(jié)果對照組與試驗組HbA1c、FPG、TG、TC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。 試驗組尿ACR、血清IL-6、TNF-α及hs-CRP顯著高于對照組(Plt; 0.01)。結(jié)論NTIS可升高2型糖尿病腎病早期患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP濃度及尿ACR。

2型糖尿病；早期腎?。环羌谞钕偌膊【C合征；尿白蛋白/肌酐比值；血清炎性因子

非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid illness syndrome，NTIS)指甲狀腺以外的某些疾病(急、慢性炎癥等)或藥物導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常的綜合征，臨床主要表現(xiàn)為血清總T3(TT3)、游離T3(FT3)減少，總T4(TT4)、游離T4(FT4)以及促甲狀腺激素(TSH)下降或正常。目前認(rèn)為糖尿病與其關(guān)系密切[1]。Palma等[2]研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群比較，糖尿病患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率顯著升高。張冬梅等[3]研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退與糖尿病腎病密切相關(guān)。NTIS是否影響2型糖尿病腎病早期患者尿白蛋白/肌酐比值(ACR)及血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子，目前研究并不多見。本研究旨在探討NTIS對2型糖尿病腎病早期患者尿ACR以及血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及人高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎性因子的影響，為其臨床防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2015年6月于中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院就診的2型糖尿病腎病早期患者80例，其中甲狀腺功能正常者48例為對照組，NTIS 42例為試驗組。2組性別比、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt; 0.05)。本研究為隨機(jī)、對照臨床試驗，通過我院倫理委員會審批，所有患者簽署知情同意書。見表1。

1.2 方法

組別性別(例,男/女)年齡(歲,x±s)對照組(n=48)26/2249.90±8.80試驗組(n=42)22/2054.15±6.11

1.2.1 2型糖尿病早期腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1999 年 WHO制定的 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，男性尿ACR 2.5～30 mg/mmol、女性尿ACR 3.5～30 mg/mmol，腎功能未見異常。

1.2.2 NTIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總T3(TT3)lt;0.87 ng/ml，游離T3(FT3)lt;2.49 pg/ml，總T4(TT4)lt;12.23 μg/dl，游離T4(FT4)lt;1.12 ng/dl，促甲狀腺激素(TSH)lt;5.60 μU/ml。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性甲狀腺功能異?；蚰壳皯?yīng)用影響甲狀腺功能藥物，急性糖尿病并發(fā)癥，心、肝、腎、肺功能異常，結(jié)核,腫瘤,感染,炎癥性疾病,自身免疫性疾病，孕婦。

1.2.4 指標(biāo)檢測：記錄研究對象的一般資料(年齡、性別)，研究對象空腹(禁食10～12 h)肘正中靜脈采血，檢測血糖：包括糖化血紅蛋白(HbA1c，DCA2000+糖化血紅蛋白測定儀，免疫凝集法)和空腹血糖(FPG，美國貝克曼庫爾特UniCel DxI 800化學(xué)免疫分析儀，葡萄糖氧化酶法)；血脂(美國貝克曼庫爾特UniCel DxI 800化學(xué)免疫分析儀，酶測定法)：包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)；甲狀腺功能(納斯達(dá)化學(xué)檢測儀)：包括總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺素(TSH)；腎功能(美國貝克曼庫爾特UniCel DxI 800化學(xué)免疫分析儀)；同時留取靜脈血5 ml，離心后分離血清置于-80℃超低溫冰箱保存待用，標(biāo)本收集完全后同批測血清白介素-6(IL-6、TECAN酶標(biāo)儀、酶聯(lián)免疫吸附法)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α、TECAN酶標(biāo)儀、酶聯(lián)免疫吸附法)及人高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP，美國貝克曼庫爾特UniCel DxI 800化學(xué)免疫分析儀，免疫比濁法)；留取尿液測尿ACR(DCA2000+尿微量白蛋白測定儀，1周內(nèi)留取2次晨尿，取其平均值)。各項檢測嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，專人負(fù)責(zé)，批間以及批內(nèi)變異系數(shù)lt;10%。

2 結(jié)果

2.1 2組血糖血脂比較 2組HbA1c、FPG、TG、TC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表2。

組別HbA1c(%)FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)對照組(n=48)7.14±0.618.13±1.071.25±0.104.52±0.52試驗組(n=42)7.42±0.788.49±0.971.34±0.194.72±060

2.2 2組尿ACR、甲狀腺功能及部分血清炎性因子比較 試驗組尿ACR顯著高于對照組(Plt;0.05)。試驗組血TT3、FT3顯著低于對照組(Plt;0.05)，試驗組TT4、FT4、TSH與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。血清IL-6、TNF-α及hs-CRP亦顯著高于對照組(Plt;0.01)。見表3。

組別尿ACR(mg/mmol)IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)hs-CRP(mg/L)對照組(n=48)11.28±5.82488.30±83.43142.54±19.492.11±0.61試驗組(n=42)15.36±5.93*612.90±118.50#164.95±21.84#2.83±0.78#組別TT4(μg/d)FT4(ng/dl)TT3(ng/ml)FT3(pg/ml)TSH(μU/ml)對照組(n=48)7.96±1.270.84±0.191.21±0.233.31±0.553.26±0.85試驗組(n=42)8.38±1.060.80±0.230.69±0.15#1.90±0.33#2.64±0.73

注：與對照比較，*Plt;0.05，#Plt;0.01

3 討論

NTIS在各種急性疾病、慢性疾病中均見報道，又名低T3綜合征、正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征。Díez等[4]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者NTIS發(fā)生率顯著高于與非糖尿病患者。其發(fā)病機(jī)制不詳，目前認(rèn)為下丘腦-垂體-甲狀腺軸、脫碘酶、炎性因子、甲狀腺激素結(jié)合蛋白等均與其發(fā)生有關(guān)[5]。

糖尿病的代謝紊亂可以從下丘腦-垂體、細(xì)胞、受體等影響甲狀腺功能。血糖升高造成血清糖基化終末產(chǎn)物堆積，甲狀腺組織糖基化終末產(chǎn)物亦顯著增多，進(jìn)一步造成甲狀腺糖基化終末產(chǎn)物受體蛋白表達(dá)增高，導(dǎo)致甲狀腺成為高糖攻擊的靶器官。糖尿病患者胰島素分泌不足可使5′-脫碘酶活性下降，代謝紊亂可使甲狀腺濾泡細(xì)胞能量利用障礙，引起的碘泵功能障礙，甲狀腺對TSH反應(yīng)性降低，影響甲狀腺功能。糖尿病患者機(jī)體皮質(zhì)醇、多巴胺分泌增多，前者濃度升高可抑制促甲狀腺激素釋放激素分泌，并可降低TSH對其反應(yīng)性，后者濃度增高可抑制垂體功能，造成TSH分泌減少，均可影響甲狀腺功能[6]。

目前認(rèn)為2型糖尿病屬于炎癥性疾病，研究顯示，2型糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP均顯著高于健康體檢者[7]。TNF-α可直接阻斷TSH對人甲狀腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)運功能，IL-6可抑制甲狀腺內(nèi)過氧化酶mRNA合成，阻斷TSH釋放，減少TT3生成。炎性因子還可降低T3結(jié)合核受體的能力，抑制TSH，抑制T3的合成、釋放、轉(zhuǎn)運等，并可促進(jìn)瘦素分泌、減少神經(jīng)肽Y的表達(dá)，影響甲狀腺功能。

陳曉蕾等[8]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥者糖尿病腎病的發(fā)生風(fēng)險較未合并此病者顯著增加[9]。Yasuda等[10]研究認(rèn)為TSH水平是蛋白尿的獨立危險因素。胡萍等[11]研究發(fā)現(xiàn),在住院的T2DM患者甲狀腺功能正常者中血清FT3降低是白蛋白尿升高的獨立危險因素。動物研究顯示T3升高可改善糖尿病小鼠尿白蛋白的排泄[12]。

本研究顯示：與不伴有NTIS的2型糖尿病腎病早期患者比較，伴有NTIS的2型糖尿病腎病早期患者尿ACR更高，與文獻(xiàn)報道[13,14]一致。

吳景程等[15]研究認(rèn)為甲狀腺激素可促進(jìn)腎臟生長、發(fā)育，維持其功能。甲狀腺激素分泌不足可引起腎血管收縮、心排血量減少以及外周阻力增加，降低腎臟有效循環(huán)血量，導(dǎo)致腎小球濾過率下降。甲狀腺功能異常可造成凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)異常，血脂代謝紊亂，促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，并可影響自由基清除，加速糖尿病腎病的進(jìn)展[16]。亞臨床甲狀腺功能減退癥患者存在基礎(chǔ)代謝率減慢，導(dǎo)致患者胃酸分泌減少、腸道吸收功能下降，葉酸和維生素B12吸收不良，影響同型半胱氨酸的代謝，使同型半胱氨酸水平升高。后者與糖基化終產(chǎn)物等協(xié)同作用造成腎微循環(huán)障礙，并可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重微量白蛋白尿；蛋白尿又可造成腎小管同型半胱氨酸代謝障礙，進(jìn)一步升高同型半胱氨酸水平，造成惡性循環(huán)，促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展[17]。劉鵬等[18]研究發(fā)現(xiàn)，給予亞臨床甲狀腺功能減退癥的老年患者甲狀腺激素治療后，能顯著降低血肌酐水平，提示其可在一定程度上保護(hù)2型糖尿病腎病早期患者腎臟。

本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，伴有NTIS的2型糖尿病腎病早期患者其血清IL-6、TNF-α、hs-CRP亦顯著升高。

IL-6可由單核/巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞合成，是多功能的細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，其可通過細(xì)胞免疫和體液免疫影響炎性反應(yīng)。IL-6可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成，增加毛細(xì)血管通透性；其可刺激其附近間質(zhì)細(xì)胞合成、釋放膠質(zhì)酶等，降解糖蛋白酶，降解基底膜處負(fù)電荷糖蛋白，導(dǎo)致蛋白質(zhì)滲漏，尿微量白蛋白尿升高。TNF-α可由單核/巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎近曲小管上皮細(xì)胞等產(chǎn)生。長期高血糖可以刺激的TNF-α的釋放。崔海英等[19]研究認(rèn)為TNF-α是導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展的重要炎性因子，與后者嚴(yán)重程度相關(guān)。在糖尿病腎小球微血管病變的早期，血清TNF-α水平已顯著升高，提示TNF-α升高可能參與了腎小球微血管通透性的改變。TNF-α可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物增多，造成了細(xì)胞內(nèi)膜損傷，引起腎小球局部微血管通透性的改變，促進(jìn)了白蛋白尿的產(chǎn)生。hs-CRP是肝細(xì)胞在機(jī)體受到外源微生物入侵或內(nèi)部組織損傷時合成的急性時相蛋白，參與炎性反應(yīng)；其是全身非特異性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，亦是血管炎性反應(yīng)敏感指標(biāo)之一。許敏玲等[20]研究認(rèn)為CRP 隨著糖尿病腎病進(jìn)展逐步增高。hs-CRP可直接作用于腎小球小動脈，造成腎小球高灌注、高濾過，加重腎損害[21]。

綜上所述，NTIS可影響2型糖尿病腎病早期患者尿ACR及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP，促進(jìn)2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。本研究從NTIS的角度為2型糖尿病腎病早期的干預(yù)、治療提供了新思路、新方法。但其具體作用機(jī)制以及左甲狀腺素鈉可否延緩進(jìn)2型糖尿病早期腎病的進(jìn)展仍有待進(jìn)一步研究。

1 高谷,夏斯桂,郁新迪,等.2型糖尿病合并甲狀腺功能異常的臨床分析.中國糖尿病雜志,2014,22:507-510.

2 Palma CC,Pavesi M,Nogueira VG,et al.Prevalence of thyroid dysfunction in patients with diabetes mellitus.Diabetol Metab Syndr,2013,5:58.

3 張冬梅,張莉,鄭瑩瑩,等.亞臨床甲狀腺功能減退與2型糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系.中國糖尿病雜志,2014,22:25-29.

4 Díez JJ,Sánchez P,Iglesias P.Prevalence of thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes.Exp Clin Endocrinol Diabetes,2011,119:201-207.

5 劉波,季業(yè),沈英娣，等.2型糖尿病患者甲狀腺功能的狀態(tài)及其臨床意義.臨床內(nèi)科雜志,2010,27:770-773.

6 張妮婭,劉超.糖尿病與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展.中國糖尿病雜志,2009,17:558-560.

7 劉璠,張趁儒,周慧敏等.人GLP-1類似物對2型糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、CRP及脂聯(lián)素的影響.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2014,24:27-30.

8 陳曉蕾,田林玉,張建偉，等.2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退的臨床特征.中國糖尿病雜志,2016,24:923-927.

9 靳麗娟,蘭麗珍,劉小琪，等.亞臨床甲狀腺功能減退與2型糖尿病病人微血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2014,20:425-427.

10 Yasuda T,Kaneto H,Kuroda A,et al.Subclinical hypothyroidism is independently associated with albuminuria in people with type 2 diabetes.Diabetes Res Clin Pract,2011,94:e75-77.

11 胡萍,周翔海,龐夢端，等.住院2型糖尿病患者白蛋白尿與甲狀腺激素水平的相關(guān)性.中華糖尿病雜志,2016,8:473-477.

12 Lin Y,Sun Z.Thyroid hormone ameliorates diabetic nephropathy in a mouse model of type II diabetes.J Endocrinol,2011,209:185-191.

13 Furukawa S,Yamamoto S,Todo Y,et al.Association between subclinical hypothyroidism and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.Endocr J,2014,61:1011-1018.

14 周強(qiáng),干正琦,方立曙,等.糖尿病腎病不同分期的甲狀腺功能分析.浙江實用醫(yī)學(xué),2016,21:103-105.周強(qiáng),干正琦,方立曙等.糖尿病腎病不同分期的甲狀腺功能分析.浙江實用醫(yī)學(xué),2016,21:103-105.

15 吳景程,李曉華,彭永德，等.2型糖尿病患者中亞臨床甲狀腺功能減退癥與糖尿病血管并發(fā)癥關(guān)系的研究.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,26:304-306.

16 沈艷軍,畢會民.亞臨床甲狀腺功能減退與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)性研究.中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2012,31:294-298.

17 劉鵬,王德寶,張鳳梅,等.替米沙坦對早期糖尿病腎病患者血漿同型半胱氨酸及頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響.中國全科醫(yī)學(xué),2012,15:2431-2433.

18 劉鵬,陳穎穎,王德寶,等.甲狀腺素治療對2型糖尿病早期腎病合并亞臨床甲狀腺功能減退老年患者血漿同型半胱氨酸和尿白蛋白排泄率的影響.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29:858-861.

19 崔海英,任洪濤,姜濤,等.2型糖尿病腎病患者血清TNF-α、IL-18、ADPN水平測定.中國實驗診斷學(xué),2012,:1658-1660.

20 許敏玲,袁帥,丁德良,等.糖尿病腎病不同進(jìn)展階段的微炎癥狀態(tài)及其干預(yù)治療研究.解剖學(xué)研究,2010,32:121-125,133.

21 Zambrano-Galvan G,Rodríguez-Morán M,Simental-Mendía LE,et al.C-reactive protein is directly associated with urinary albumin-to-creatinine ratio.Arch Med Res,2011,42:451-456.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.027

項目來源：廊坊市科技支撐計劃項目(編號：2014013113)

065000 河北省廊坊市，中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院內(nèi)分泌科(許婧、韓潔、畢長華、曹寧、孫茜、張偉、張朝云)，心血管外科(裴曉東)

R 587.24

A

1002-7386(2017)23-3617-03

2017-04-28)