妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦的CG和TBA水平與圍生兒預后的關系研究

吳春華 尹天奇 馬李娜 劉曉芳 高會影

·論著·

妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦的CG和TBA水平與圍生兒預后的關系研究

吳春華 尹天奇 馬李娜 劉曉芳 高會影

目的分析妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)孕婦的血清甘膽酸(CG)、血清總膽汁酸(TBA)水平與圍生兒預后之間的關系。方法收取120例ICP孕婦為觀察組，再選取正常孕婦為對照組，收取時間2015年11月10日至2016年3月22日，將觀察組和對照組孕婦的各項指標進行比較。結果觀察組新生兒死亡4.17%、早產16.67%、新生兒窒息15.00%、胎兒窘迫發生率31.67%，高于對照組(Plt;0.05)；觀察組ICP孕婦CG(5 602.04±252.01)μg/ml、TBA水平(31.29±16.50)μmol/L，高于對照組孕婦(Plt;0.05)；觀察組產后出血量(410.23±10.15)ml，高于對照組；觀察組胎兒體質量(2.05±0.18)kg、Apger評分(6.23±1.06)低于對照組(Plt;0.05)。結論ICP孕婦CG、TBA水平與圍生兒預后密切相關，能作為預測ICP以及圍生兒預后的主要方式，值得推廣和應用。

妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦；血清甘膽酸；血清總膽汁酸；圍生兒預后

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)，血中肝酶為孕婦妊娠期特有的并發癥，膽汁酸水平升高、瘙癢作為主要臨床癥狀，多數孕婦妊娠終止后，上述癥狀消失，但部分孕婦仍然伴有瘙癢癥狀，嚴重時易發生精神癥狀。該疾病具有復發性，孕婦口服雌激素避孕藥或者再次妊娠時易發生復發情況，而妊娠期肝內膽汁淤積癥發病率高達12%，有明顯的種族差異和地域差異，我國四川省和上海的發病率較高，其病因主要包括藥物、遺傳、環境和妊娠期胎盤合成雌激素等[1,2]。臨床上一般采用肝功能測定、血清膽酸測定、病理檢查進行確診，其常見的治療方式主要包括：(1)一般處理：告知孕婦臥床休息，增加其胎盤血流量，采用維生素、高滲葡萄糖、間斷吸氧等措施，定期復查膽紅素、血膽酸以及肝功能；(2)藥物治療：①腺苷蛋氨酸：為治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的首選藥物，能預防人體雌激素升高導致的膽汁淤積，能保護人體肝臟，改善其癥狀，延緩病情進展；②地塞米松：能誘導酶活性，減少腎上腺脫氫表雄酮分泌，使雌激素持續降低，避免引起早產兒呼吸窘迫綜合征發生；③熊去氧膽酸：能改善胎兒內環境、降低其膽酸，改善生化指標以及瘙癢癥狀；④苯巴比妥：該藥物能產生細胞數P450和誘導酶活性，使膽汁流量增加，改善臨床癥狀；(3)產科處理：①終止妊娠：孕婦胎齡高達36周、發生黃疸、胎兒窘迫、胎盤功能明顯減退者應適時終止妊娠，以剖宮產為宜，經陰道分娩易導致胎兒缺氧發生死亡；②產前監護：從孕婦孕35周開始，每周進行胎心監護試驗，必要時對孕婦進行胎兒生物物理評分，從而能早期發現胎兒缺氧等癥狀，基線胎心率變異、NST能作為預測胎兒缺氧的指標之一，若胎兒在12 h內胎動低于10次，應預防胎兒功能窘迫等情況發生，定期對孕婦進行超聲檢查。而研究顯示，妊娠期肝內膽汁淤積癥易增加圍產兒的發病率以及病死率，隨著臨床逐漸意識到該疾病對母嬰的危害，使其成為近年來臨床產科的研究熱點[3]。因此，我院對ICP孕婦的血清甘膽(CG)、血清總膽汁酸(TBA)水平與圍生兒預后進行研究，見本文描述。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收取我院120例ICP孕婦作為觀察組，再選取正常孕婦作為對照組，收取時間2015年11月10日直至2016年3月22日。納入標準：(1)觀察組孕婦均符合臨床ICP診斷標準，妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷標準:①孕婦在孕晚期出現黃疸、瘙癢等癥狀；②孕婦血清膽酸持續升高直至孕婦產后，在5～8周內血清膽酸恢復正常；③孕婦血清膽紅素升高；(2)所有孕婦均簽署知情同意書，參與本次研究。排除標準：(1)臨床資料不完整孕婦;(2)伴有精神疾病的孕婦。觀察組孕婦年齡20～35歲，孕婦平均年齡(26.01±1.45)歲。對照組孕婦年齡21～35歲，孕婦平均年齡(26.42±1.39)歲。觀察組ICP孕婦、對照組正常孕婦的各項資料差異無統計學意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 方法 在無菌條件下抽取觀察組ICP孕婦、對照組正常孕婦4 ml空腹靜脈血液，將其作為標本，靜置2 h 后實施離心處理，連續離心5 min，速率約為3 000 r/min，之后選取其上清液，放置在兩個EP試管內，對其進行標記后，放置在-80℃的穩定性，等待檢測，采用本院提供的全自動生化儀檢測CG、TBA，均實施放射免疫法檢測。

1.3 觀察指標 將2組新生兒死亡、早產、新生兒窒息、胎兒窘迫發生率進行比較。將觀察組ICP孕婦、對照組正常孕婦的CG、TBA進行對比。將2組孕婦的產后出血量、胎兒體重、Apger評分進行比較。

2 結果

2.1 2組各項指標比較 觀察組新生兒死亡4.17%、早產16.67%、新生兒窒息15.00%、胎兒窘迫發生率31.67%高于對照組(Plt;0.05)。見表1。

表1 2組新生兒死亡、早產、新生兒窒息、胎兒窘迫發生率比較 n=120,例(%)

注：與對照組比較，*Plt;0.05

2.2 2組CG、TBA水平比較 觀察組ICP孕婦CG(5 602.04±252.01)μg/ml、TBA水平(31.29±16.50)μmol/L高于對照組孕婦(Plt;0.05)。見表2。

組別CG(μg/ml)TBA(μmol/L)觀察組5602.04±252.01*31.29±16.50*對照組146.05±40.704.50±2.08

注：與對照組比較，*Plt;0.05

2.3 各項指標比較 觀察組產后出血量(410.23±10.15)ml高于對照組、觀察組胎兒體重(2.05±0.18)kg、Apger評分(6.23±1.06)分低于對照組孕婦(Plt;0.05)。見表3。

組別產后出血量(ml)胎兒體重(kg)Apger評分(分)觀察組410.23±10.15*2.05±0.18*6.23±1.06*對照組246.33±10.454.29±2.1110.33±1.17

注：與對照組比較，*Plt;0.05

3 討論

ICP為臨床上常見且多發的疾病，為孕婦妊娠中晚期的常見并發癥，主要發生在孕婦孕16～35周，以黃疸、血清生化指標異常、皮膚瘙癢作為主要臨床表現，若未及時進行相關處理，易導致圍生兒發生早產、死胎、胎兒窘迫等情況，使死亡率及發病率增加，導致孕婦剖宮產幾率上升。ICP對孕婦具有危害性，易引起產后出血、難產等癥狀。現如今，ICP在產科孕婦中占據比例顯著上升，其發病率不斷增加，同時多數孕婦對該疾病認識不足，無法控制自身病情，導致病情進一步惡化，發生膽汁淤積癥，而臨床學者提出ICP孕婦的血脂水平、肝酶、血清膽汁酸和圍生兒預后密切相關，因此，我院對其進行研究，探討兩者之間的關系[4,5]。

CG為甘氨酸與膽酸結合而形成的，在人體血清中以蛋白結合形式存在，一般情況下，人體外周血中的膽酸含量較低，正常人無論是餐后或者空腹情況下，其CG水平持續低水平狀態，當人體肝細胞受到損傷后，膽汁淤積或者肝有疾病時，其CG易發生代謝紊亂情況，導致體內CG水平持續升高。研究顯示，CG在臨床中被稱為ICP中重要的診斷方式之一，ICP孕婦的CG水平為正常水平的90倍作用，多數ICP孕婦小肝區常伴有膽栓形成情況，使體內腸肝循環無法正常完成，使膽汁中的膽紅素、酶、膽汁酸等物質滯留于孕婦血液中，從而使孕婦發生膽酶升高、黃疸、皮膚瘙癢等情況。正常妊娠對于孕婦CG水平而言，隨著孕婦孕周的增加而提高，待足月妊娠時，血清CG水平比非孕時增加幅度高達40%左右，而隨著孕婦妊娠月份不斷增加，其血液中孕酮水平持續上升，使孕婦平滑肌張力下降，降低孕婦妊娠期間的膽囊張力，孕婦肝臟對膽汁的排泄以及攝取發生障礙，引起膽汁淤積情況，當孕婦血清CG水平發生遞增后，易對胎兒膽紅素、膽汁酸發生一定障礙，使膽紅素水平以及膽汁酸水平持續上升[6,7]。在膽汁酸高濃度環境下，易導致胎盤絨毛發生依賴性收縮反應，引起急性缺血缺氧癥狀，并且血清CG易導致細胞氧化磷酸化受到抑制，使胎兒儲備力及ATP值發生下降。同時膽酸汁易增加孕婦子宮平滑肌的敏感性，當孕婦血清CG發生增高情況時，胎兒以及孕婦易發生損傷現象，其臨床多項研究內容表明，當孕婦血清CG越高，母嬰的危害性就越大，易影響ICP孕婦的早期癥狀，同時對胎兒也具有嚴重影響，是引起圍生兒預后不良的主要因素[8,9]。

由于在妊娠期孕婦的腸道吸收能力較強，易導致體內激素發生改變，影響血脂代謝情況，對于ICP孕婦而言，其肝內膽汁淤積易引起肝功能損傷情況，使胎兒宮內缺氧以及脂質代謝異常情況進一步加劇，導致并發癥發生率增加，觀察組孕婦CG、TBA高于對照組，由此說明，ICP易導致孕婦發生血脂異常和肝功能損傷等情況，引起自身血液流變學異常和胎盤血流量減少情況，同時膽酸鹽能促進孕婦體內胎兒腸蠕動，使羊水污染率增加，導致新生兒窒息發生率上升，使胎兒不良結局增多[10,11]。

而ICP對圍生兒影響主要包括以下幾個方面：(1)早產：根據臨床動物實驗研究表明，膽汁酸水平較高易導致前列腺釋放，加強其子宮肌層催產素受體，從而導致子宮收縮發生早產等情況，也有部分學者認為ICP易導致一氧化氮合成減少，增加子宮平滑肌敏感性，從而引起早產[12]；(2)新生兒窒息、胎兒窘迫：ICP孕婦血清CG顯著高于正常孕婦，其水平高達100倍，其血清CG水平越高，就代表胎兒窘迫的發生幾率越高，為引起胎兒窘迫的主要因素，而部分學者認為血清CG易導致孕婦胎盤內血流灌注不足、絨毛間隙變狹窄、絨毛合體滋養層增多，在缺氧環境下易發生退行性改變，是孕婦胎盤功能減退，從而使新生兒窒息、胎兒窘迫發生幾率增加，此外孕婦宮縮時絨毛間隙血流中斷和急劇下降易導致ICP孕婦的血氧分壓下降，而膽汁酸中的牛磺酸，易導致孕婦發生心肌收縮率降低等情況，使急性缺氧情況加重，引起新生兒窒息以及宮內缺氧等情況，根據本次研究內容顯示，觀察組孕婦血清CG、TBA高于對照組孕婦，由此提示，ICP孕婦CG、TBA水平越高，對母嬰的危害就越大[13]；(3)新生兒死亡：無任何先兆的新生兒死亡為ICP最嚴重的并發癥。一般情況下，ICP易導致孕婦胎盤儲備能力持續下降，一旦發生其他刺激情況，易引起急性缺氧情況或者宮內窘迫，最終導致胎死宮內。臨床學者在研究中，將不同濃度牛磺膽汁酸用于離體新生鼠中，研究發生離體新生鼠的收縮率發生可逆性減少，同步收縮性喪失[14]，由此提示，胎兒心肌細胞改變易導致心律不齊情況發生，為胎兒猝死的主要因素之一。本研究中，觀察組孕婦發生圍生兒死亡5例，由此證明，CG、TBA升高與圍生兒死亡密切相關。因此，應在產前評估新生兒窒息的相關高危因素，對其實施針對性干預措施，對改善圍生兒預后具有十分重要的意義[15]。孕婦血清CG升高對母嬰的危害較大，易引起死胎、胎兒窘迫、早產等情況，使圍產兒死亡率和病死率增加，其與多項臨床研究報道一致，血清CG與血清TBA呈正相關關系，是預測和評估不良圍生兒結局的重要指標，其與孕婦的一般情況無關。而定期監測孕婦血清CG、血清TBA、膽紅素水平能預測ICP發生，提高ICP的檢出率，預防早產、胎兒窘迫等情況發生，為孕婦選擇合適的分娩方式，能顯著降低圍生兒死亡率以及發病率[16,17]。

經研究表明，觀察組新生兒死亡4.17%、早產16.67%、新生兒窒息15.00%、胎兒窘迫發生率31.67%，高于對照組孕婦(Plt;0.05)，觀察組ICP孕婦CG、TBA水平(31.29±16.50)μmol/L高于對照組孕婦(Plt;0.05)，觀察組產后出血量(410.23±10.15)ml高于對照組，觀察組胎兒體重、Apger評分低于對照組孕婦(Plt;0.05)。

綜上所述，ICP孕婦CG、TBA水平與圍生兒預后密切相關，能作為預測ICP以及圍生兒預后的主要方式，值得臨床進一步推廣和應用。

1 牛力春,張穎,李世梅,等.妊娠期肝內膽汁淤積癥30例胎兒不良結局原因分析.陜西醫學雜志,2012,41:1621-1624.

2 劉建國,徐珊珊,蔣玉,等.妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦CG、TBA水平與圍生兒預后關系研究.湖南師范大學學報(醫學版),2014,11:76-78.

3 周明芳,李曄,王伊龍,等.妊娠期ICP患者合并HBV感染對妊娠結局的影響.臨床和實驗醫學雜志,2014,5:1762-1764.

4 何燦麗.妊娠期肝內膽汁淤積癥早期診斷與治療.南昌大學學報(醫學版),2014,5:54-57.

5 馬李娜,李慧敏.妊娠期肝內膽汁淤積癥及其對胎兒的影響.國際檢驗醫學雜志,2013,34:2035-2036.

6 Theil PK,Flummer C,Hurley WL,et al.Mechanistic model to predict colostrum intake based on deuterium oxide dilution technique data and impact of gestation andoxide dilution technique data and impact of gestationprefarrowing diets on piglet intake and sow yield of colostrum.Journal of Animal Science,2014,92:5507-5519.

7 王文娟,曹登成,趙波,等.妊娠肝內膽汁淤積癥孕婦胎兒呼吸窘迫影響因素研究.檢驗醫學與臨床,2016,13:1953-1954,1957.

8 謝蕓蕓,盧立全,王鵬,等.血清肝膽酸及總膽汁酸聯合檢測在妊娠期肝內膽汁淤積癥中的臨床意義.國際檢驗醫學雜志,2016,37:2734-2735.

9 凌奇.妊娠期肝內膽汁淤積癥159例的圍產結局分析.臨床和實驗醫學雜志,2013,12:1475-1476,1481.

10 Huang C,Guo C,Nichols C,et al.Elevated levels of protein in urine in adulthood after exposure to the Chinese famine of 1959-61 during gestation and the early postnatal period.Int J Epidemiol,2014,43:1806-1814.

11 柯盈月,崔盈盈,李權倫,等.妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血生化指標及其對圍產兒預后的影響.實用肝臟病雜志,2017,20:187-190.

12 姜仙姣.妊娠期肝內膽汁淤積癥與胎兒宮內窘迫的相關性分析.中國婦幼保健,2012,27:2744-2745.

13 臧棟.血清甘膽酸在妊娠肝內膽汁淤積癥早期診斷中的應用價值.世界臨床醫學,2016,10:228-229.

14 楊明珠,李亞軍,李文影,等.合并高血壓糖尿病或甲狀腺機能減退孕婦篩查血清膽汁酸的臨床意義.河北醫藥,2015,37:2165-2166.

15 Matsumoto M,Yamaguchi M,Yoshida Y,et al.An antioxidant,N,N'-diphenyl-p-phenylenediamine (DPPD),affects labor and delivery in rats:A 28-day repeated dose test and reproduction/developmental toxicity test.Food Chemi Toxicol,2013,56:290-296.

16 阮紅英,王東軍,武新玲,等.妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清生化指標的變化及臨床意義.中國醫藥導報,2015,12:56-59.

17 Quesnell RR,Klaessig S,Watts JL,et al.Bovine intramammary escherichia coli challenge infections in late gestation dominant antiinflammatory immunological response.Journal of Dairy Science,2012,95:117-126.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.025

072750 河北省保定市第二中心醫院

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