注射用鼠神經生長因子對難治性癲癇患兒發作頻率和癥狀影響的臨床研究

張榮艷 牟榮芳 賈智育 劉玉敏 相勝霞

·論著·

注射用鼠神經生長因子對難治性癲癇患兒發作頻率和癥狀影響的臨床研究

張榮艷 牟榮芳 賈智育 劉玉敏 相勝霞

目的考察注射用鼠神經生長因子對難治性癲癇患兒發作頻率和癥狀的影響。方法選取2011年1月至2016年1月接受治療的180例難治性癲癇患兒為研究對象，按隨機數字表法分為對照組、KD組、NGF組。對照組35例，接受抗癲癇藥物治療；KD組36例，接受生酮飲食治療；NGF組109例，在A組治療方案基礎上加用注射用鼠神經生長因子治療。比較3組患兒治療前后癲癇的發作頻率及發作癥狀、智力及NGF組治療前后生活質量情況。結果治療6個月后，患兒癲癇的月平均發作頻率均降低，與其治療前比較差異均有統計學意義(Plt;0.05)；與A組和B組比較，C組治療效果更優，差異有統計學意義(Plt;0.05)；NGF組患兒IQ與對照組和KD組比較，差異均有統計學意義(Plt;0.05)；NGF組患兒生活質量與其治療前比較，差異有統計學意義(Plt;0.05)。結論注射用鼠神經生長因子聯合常規抗癲癇藥物可有效控制難治性癲癇患兒的發作頻率及強度，提高其IQ和生活質量，推薦在臨床得到推廣使用。

注射用鼠神經生長因子；抗癲癇藥物；難治性癲癇；發作頻率；癥狀

癲癇是一種再發性腦部細胞瞬間活動異常所引發的現象，是兒科臨床上常見的神經系統疾病。我國兒童癲癇發病率約為成年人的15倍。癲癇往往會造成患兒腦損傷，甚至不可治愈的神經精神障礙[1,2]。目前，對于癲癇的治療多采用抗癲癇藥物、生酮飲食控制或外科手術等方式。但抗癲癇藥物和生酮飲食存在不可避免的不良反應，對患兒神經系統、消化系統等會造成一定傷害。選擇合理、個體化的治療方案對小兒癲癇患者的預后至關重要。故選取2011年1月至2016年1月在我院接受治療的180例難治性癲癇患兒作為研究對象，進行不同方法治療總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機對照開放性臨床試驗。選取2011年1月至2016年1月在我院接受治療的180例難治性癲癇患兒作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組、KD組、NGF組。對照組35例，其中男20例，女15例；年齡4～14歲，平均年齡(6.2±1.3)歲；癲癇病史1～3年，平均(1.5±0.2)年。KD組36例，其中男21例，女15例；年齡4～13歲，平均年齡(6.3±1.1)歲；癲癇病史10個月～3年，平均(1.7±0.3)年。NGF組109例，其中男64例，女45例；年齡3～13歲，平均年齡(6.2±1.4)歲；癲癇病史11個月～3年，平均(1.6±0.4)年。3組患兒性別比(χ2=0.900，Pgt;0.05)、平均年齡(F=0.082，Pgt;0.05)、癲癇病史(F=2.883，Pgt;0.05)等方面的基線資料均有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組接受抗癲癇藥物治療，根據患者癲癇發作和癲癇綜合征類型，使用一線的、多種抗癲癇藥物聯合進行治療。卡馬西平(華潤紫竹藥業有限公司生產)：最初給藥劑量為lt;6歲兒童的每日按體重5 mg/kg，每隔7 d增加1次用量，每日用量10～20 mg/kg；6～12歲兒童第1天用量為0.1 g，分2次服，每隔7 d增加1次用量，每日用量0.1 g直至出現療效；維持劑量0.4～0.8 g(每日lt;1 g，分3～4次)。左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.生產)：起始劑量10～20 mg·kg-1·d-1，分2次口服，每隔2周增加10 mg·kg-1·d-1，在治療4周內將劑量增加到30～40 mg·kg-1·d-1，分2次口服。

1.2.2 KD組36例，經生酮飲食治療。患兒治療前先禁食1～3 d，對患兒的生命體征及尿酮、血糖進行檢測，如果血糖水平低于2.1 mmol/L則給予每次10～20 ml的純牛奶，實驗室檢查尿酮++～+++，即可開始生酮飲食，由奇酮奶配合“生酮飲食配餐軟件”所生成的生酮飲食食譜，確保患兒每日所需的蛋白和熱量，治療周期3個月。

1.2.3 NGF組109例，在A組治療方案基礎上，加用注射用鼠神經生長因子(武漢海特生物制藥股份有限公司)4 500 Au(含mNGF 20 μg)加0.9%氯化鈉溶液2 ml，肌內注射，1次/d，20次為1個療程。每組用藥療程均為6個月。

1.3 評價指標 患兒治療前后均接受智力測驗：采用韋氏成人智力量表(VAIS，wechsler adult intelligence scale，中國修訂版)進行標準智力測試。根據測試分數計算言語智商、操作智商和全量表智商。智商(IQ)等級標準：平常智力的IQ≥ 90分；智力低于平常者IQ 80～89分；邊界智力者IQ 70～79分；輕度智力缺損者IQ 50～69分；中度智力缺損者IQ 35～49分，重度智力缺損者IQ 20～34分；極重度智力缺損者IQ≤19。比較3組患兒治療前后智力IQ、發作頻率及NGF組治療前后生活質量評分。

2 結果

2.1 3組患兒治療前后平均發作頻率比較 治療后6個月，3組患兒癲癇月平均發作頻率均較治療前顯著降低(Plt;0.05)。與對照組和KD組比較，NGF組效果更優，差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表1。

組別治療前治療后6個月t值P值對照組(n=35) 28.1±2.320.7±3.72.865lt;0.05KD組(n=36) 27.9±2.418.8±5.41.937lt;0.05NGF組(n=109)27.2±2.17.1±3.50.924lt;0.05F值2.90221.832P值0.0580.006

2.2 NGF組患兒治療前后生活質量比較 難治性癲癇患兒采用注射用鼠神經生長因子治療后，患兒生活質量有所改善，與治療前比較，差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表2。

表2 難治性癲癇患兒注射用鼠神經生長因子治療前后生活質量比較 n=109，分，

2.3 3組治療前后智力IQ比較 治療后6個月，3組患兒IQ均較其治療前提高；NGF組較對照組和KD組改善更為明顯，差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表3。

表3 3組患兒治療前后IQ比較 例

3 討論

兒童難治性癲癇在國際上尚無統一定義。臨床指的是經2種或2種以上抗癲癇藥物的正規治療，仍無法完全控制發作的癲癇。兒童難治性癲癇病因、臨床表現和治療方法等均與成年癲癇患者不同，抗癲癇藥物治療的藥代動力學特征也與成年患者不同。目前，對于小兒難治性癲癇多采用抗癲癇藥物、生酮飲食、手術以及物理、心理治療等方式。抗癲癇藥物治療為臨床上最直接、最主要的治療手段[3]。如氨己烯酸為嬰兒痙攣的首選單藥之一。其對結節性硬化癥引起的嬰兒痙攣療效非常顯著，但存在易引起患兒產生視覺損傷的安全問題。盡管多數不會引起患兒的視覺功能異常，但在使用前仍需慎重評價氨己烯酸的療效和視覺損傷風險[4]。同樣發作類型的癲癇，表現出不同的綜合征，對抗癲癇藥物的反應可能不同。如拉莫三嗪可加重Dravet綜合征的肌陣攣發作，但對Doose綜合征的肌陣攣或失張力發作則有較好的效果[5]。奧卡西平為治療癲癇部分發作和全身強直陣攣性發作的一線新型抗癲癇藥。其具有耐受性好、藥物相互作用少的優點[6]。但奧卡西平存在治療窗窄，藥代動力學復雜，個體差異大等問題，臨床使用時需監測奧卡西平的血藥濃度。因而，臨床上對于抗癲癇藥物的選擇需綜合考慮病因、發作類型、綜合征及可能的發病機制等因素。早診斷和有效的治療對患兒的預后具有重要影響[7]。

本研究中對我院收治的180例難治性癲癇患兒分別采用抗癲癇藥物卡馬西平聯合左乙拉西坦治療、生酮飲食治療和抗癲癇藥物卡馬西平聯合左乙拉西坦加用注射用鼠神經生長因子的治療方案。其中，卡馬西平聯合左乙拉西坦治療為臨床常用的治療方案[8,9]。生酮飲食治療是臨床可選的一種通過特制飲食來控制癲癇發作的方案。注射用鼠神經生長因子(Anewway)是活性成分為小鼠頜下腺中提取純化的神經生長因子(mNGF)。大鼠體內試驗及相關組織病理學檢查結果表明：其有促進損傷神經恢復的作用[7]。目前，注射用鼠神經生長因子已經被批準應用于正已患重度性神經病變的治療，同時臨床資料顯示該藥物在顱腦外傷、腦血管意外、新生兒缺血缺氧腦病、神經損傷[8,9]等的治療中具有明確的療效。目前報道常見注射部位疼痛、頭痛、發熱、皮疹等未見嚴重的不良反應，一般不需處理或服用鎮痛藥即可緩解[10-13]。但目前尚無將該類藥品應用于癲癇治療的報道。

本研究中3組患兒無脫落病例。本研究結果顯示：治療后6個月，3組患兒癲癇月平均發作頻率均較其治療前明顯降低(Plt;0.05)，表明經一定的臨床治療措施的干預，患兒的癲癇發作均得到一定程度的控制。本研究結果顯示，NGF組與對照組和KD組比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，表明注射用鼠神經生長因子治療患兒癲癇的效果更佳。本研究中，治療后NGF組患兒IQ和生活質量與其治療前比較改善顯著(Plt;0.05)；并且與對照組和KD組比較差異均有統計學意義(Plt;0.05)，表明在常規抗癲癇藥物治療的基礎上，加用注射用鼠神經生長因子治療癲癇患兒，還可以提高患兒的IQ，改善其生活質量，具有積極的臨床應用價值。

綜上所述，在常規抗癲癇藥物治療的基礎上聯合注射用鼠神經生長因子可有效控制難治性癲癇患兒的發作頻率及強度，可以提高患兒IQ和生活質量，且安全性高，這一聯合用藥方案值得臨床推廣使用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.016

項目來源：衡水市科學技術研究與發展指導計劃項目(編號:15066)

053000 河北省衡水市第四人民醫院兒科

R 742.1

A

1002-7386(2017)23-3582-03

2017-09-19)