曼月樂預防他莫昔芬誘導子宮內膜息肉的可行性分析

包義明，彭佳瓊

(重慶三峽中心醫院婦產科，重慶 404000)

曼月樂預防他莫昔芬誘導子宮內膜息肉的可行性分析

包義明，彭佳瓊

(重慶三峽中心醫院婦產科，重慶 404000)

目的評價左訣諾孕酮釋放系統(LNG-IUS)預防他莫昔芬誘導子宮內膜息肉的可行性。方法選擇2008年3月至2012年12月在重慶三峽中心醫院就診需要口服他莫昔芬的乳腺癌術后患者96例，隨機分為試驗組49例和對照組47例，分別給予子宮內置入LNG-IUS和空白對照，評價內膜組織學和子宮增殖情況。結果所有患者均順利接受治療，無腫瘤復發病例；試驗組和對照組分別有33和37、21和24、19和23、15和18例患者完成第1、2、3、4年隨訪；治療后試驗組良性息肉、內膜萎縮、內膜增生比例低于對照組(χ2值分別為4.30、45.77、4.35，均Plt;0.05)，蛻膜化比例高于對照組(χ2=68.64，Plt;0.05)，而子宮內膜炎比例組間比較差異無統計學意義(χ2=1.05，Pgt;0.05)；重復測量方差分析表明， 不同組間比較結果差異有統計學意義(F=5.59，P=0.03)，不同時點組間比較差異有統計學意義(F=7.00，P=0.01)，時點×組間交互作用差異有統計學意義(F=9.39，Plt;0.00)，表明兩組內膜厚度和子宮重量隨時間變化趨勢不相同。結論LNG-IUS能減少他莫昔芬治療后子宮內膜息肉的生成，同時沒有增加內膜惡變的風險。

他莫昔芬；左訣諾孕酮釋放系統；子宮內膜息肉；預防

內分泌輔助治療是預防乳腺癌術后腫瘤復發與轉移的重要措施，其中他莫昔芬能使雌激素受體陽性患者5年死亡率降低31%[1]，而且持續5年服用的患者腫瘤復發率和死亡率也遠低于療程1～2年者。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑，在體內分解為endoxifen和 4-羥基他莫昔芬兩種代謝產物，均可與雌激素受體結合，抑制乳腺組織增生。另一方面，他莫昔芬會導致絕經后女性子宮內膜病變，包括息肉、腺體增生和惡變，其中他莫昔芬導致子宮內膜癌的風險增高的差異有統計學意義[2]。因此目前學界建議服用他莫昔芬的患者每年需要復查宮頸刮片，出現陰道不規則出血時需要立刻處理。近年來有學者提出局部使用孕激素可以抑制子宮內膜增生，楊孝軍等[3]認為左炔諾孕酮宮內緩釋系統使子宮內膜息肉的發生風險顯著降低，Shi等[4]的研究發現左訣諾孕酮釋放系統(levonorgestrel-releasing inteauterine system，LNG-IUS)能減少新生息肉的數量，但目前的研究隨訪時間均較短，而且有數據認為LNG-IUS可以增加乳腺癌的復發風險[2]。為進一步明確LNG-IUS預防他莫昔芬對子宮內膜病變的誘導作用，本研究納入部分患者進行長期隨訪，現報告如下。

1資料和方法

1.1一般資料

選擇2008年3月至2012年12月在重慶三峽中心醫院就診的患者，入選標準：①絕經后時間gt;2年(雌二醇lt;50pmol/L)，年齡lt;80歲；②乳腺癌根治術后使用他莫昔芬gt;3個月；③乳腺癌確診后未使用過孕激素治療；④了解研究內容并自愿簽署知情同意書。排除標準：①有乳腺癌復發征象的患者；②對激素、高分子材料過敏或過敏體質者；③盆腔或陰道超聲懷疑子宮結構異常或占位性病變；④宮腔長度lt;80mm或合并內膜炎癥、感染；⑤合并心肝腎、造血系統原發性疾病或其他惡性腫瘤者。符合入選標準的患者96例，按隨機數字表法分為試驗組49例和對照組47例，分別接受LNG-IUS宮內置入和空白對照。

1.2治療方法

兩組入組時保持他莫昔芬片的劑量，試驗組宮腔內置入左炔諾孕酮宮內節育系統(商品名：曼月樂，芬蘭 Bayer Oy生產，注冊證號：H20120158)，每天釋放左炔諾孕酮20μg，可以在內膜組織中產生高濃度的孕激素，可以有效抑制雌激素替代治療時子宮內膜的增殖反應，同時全身極少吸收。對照組不予局部特殊處理。

1.3評價指標

所有患者每年接受乳腺鉬靶攝片以明確腫瘤復發情況。宮腔鏡和組織活檢在入組前、入組后12個月和超聲檢查提示內膜增厚、息肉、陰道出血、LNG-IUS脫落或隨訪結束時進行。內膜厚度檢查采用經陰道超聲評價，內膜厚度定義為高回聲區最寬處長度(mm)，評價時點為入組前、入組后第6個月、第12個月，之后每12個月評價一次，均由兩名高年資影像科醫師在盲態下檢查，以平均值作為結果。子宮的大小同樣用超聲評價，長度(L)為子宮外口到中線基底部，寬度(W)和前后徑(AP)為垂直于矢狀面最長徑線的長度。子宮重量采用計算公式為重量(g)=50+(4/3×π×L/2×W/2×AP/2)[5]。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據錄入及分析。術后各時點血糖、體重以均數±標準差表示，使用重復測量方差分析對每個時間點進行檢驗；計量資料組間比較采用配對t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，均以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況

所有患者均順利接受治療，無腫瘤復發病例。隨訪期間試驗組有3例患者LNG-IUS脫落，其中2例拒絕重置。試驗組和對照組分別有33和37、21和24、19和23、15和18例患者完成第1、2、3、4年隨訪，兩組隨訪時間為27個月(16～47)和24個月(12～45)，組間比較差異無統計學意義(Z=1.14，P=0.45)。兩組年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、絕經時間、乳腺癌分期、他莫昔芬療程等資料組間比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，見表1。

2.2兩組子宮內膜組織學比較

治療前兩組均無良性息肉、子宮內膜炎和蛻膜化，子宮內膜萎縮、內膜增生比例組間比較差異均無統計學意義(χ2值分別為0.13、1.05，均Pgt;0.05)；治療后試驗組良性息肉、內膜萎縮、內膜增生比例低于對照組(χ2值分別為4.30、45.77、4.35，均Plt;0.05)，蛻膜化比例高于對照組(χ2=68.64，Plt;0.05)，而子宮內膜炎比例組間比較差異無統計學意義(χ2=1.05，Pgt;0.05)，見表2。

表1 兩組人口學及病情資料組間比較

表2 兩組治療前后子宮內膜組織學檢查[n(%)]

2.3兩組子宮增殖情況比較

對不同時點子宮內膜厚度和子宮重量進行重復測量方差分析，結果：不同組間比較結果差異有統計學意義(F=5.59，P=0.03)，不同時點組間比較差異有統計學意義(F=7.00，P=0.01)，時點×組間交互作用差異有統計學意義(F=9.39，Plt;0.00)，表明兩組子宮內膜厚度和子宮重量隨時間變化趨勢不相同，見表3。

表3 兩組不同時點子宮增殖情況比較

3討論

3.1他莫昔芬治療乳腺癌的臨床現況

他莫昔芬是乳腺癌雌激素受體陽性患者主要的輔助治療手段，屬于第1代選擇性雌激素受體調節劑，臨床應用已超過30年。最新型芳香化酶抑制劑阿納托唑能提高術后生存率和減少子宮內膜刺激而逐漸應用于臨床[6]，但由于他莫昔芬總體不良反應和經濟負擔偏低，對于隨訪依從性較低的發展中國家仍然是首選，尤其對于CYP2D6代謝酶高活性和HOXB13/IL17BR低活性的患者[7]。他莫昔芬是在乳腺和內膜組織中分別表現為抗雌激素與類雌激素效應，因此還是絕經前女性雌激素受體陽性的主要診斷方法。但需注意的是，長期服用會誘發子宮內膜增生、增厚、息肉甚至子宮內膜癌等內膜病變[8]，臨床上常需反復進行超聲或宮頸刮片，以排除子宮內膜病變，給患者帶來巨大的負擔。

3.2 LNG-IUS預防子宮內膜息肉的療效

本研究選擇乳腺癌術后緩解期需要口服他莫昔芬輔助治療的患者，入組前子宮內膜的形態組間無差異，與既往報道中他莫昔芬患者一致。結果表明對照組出現8個新生息肉，而試驗組只有2個(病例均為LNG-IUS脫落患者)，結果與既往研究一致[1]。有研究發現LNG-IUS能使絕經前后女性的息肉形成風險下降8倍[3]，LNG-IUS置入后36個月內息肉發生率明顯下降。筆者還發現，有2例LNG-IUS脫落后很長時間有新生息肉，表明LNG-IUS有一定的后遺效應。息肉是對照組患者主要的子宮內膜病變，而腺體增生極少，無發展為惡性腫瘤病例，既往研究發現長期使用LNG-IUS子宮內膜異常病變的發生率為3.6%～43.0%，可能與隨訪方案和超聲診斷折點的差異有關[2]。另一方面，子宮內膜異常病變的發生率較高的研究并未報告詳細的基線檢查結果。 LNG-IUS抑制息肉生成的意義是重大的，可能與拮抗他莫昔芬的孕激素作用有關，但拮抗作用只限于局部，因為其缺乏增加子宮重量的作用[3]。有研究給予患者口服炔諾酮2.5mg/d，每個月口服21天，共3個月經周期，未發現他莫昔芬患者的子宮內膜蛻膜化現象，但作者認為炔諾酮的劑量、療程、服藥周期等也是影響因素，因此LNG-IUS是否只能通過局部起效目前尚不明確。

3.3超聲檢查對子宮內膜病理改變的意義

超聲測量子宮內膜厚度與內膜組織病理改變無明顯相關，既往研究認為以3mm為折點診斷惡性腫瘤的敏感度為100%，而特異度只有25.8%[4]；有學者對510例服用他莫昔芬的乳腺癌患者進行陰道超聲檢查，子宮內膜厚度≥5mm時子宮內膜息肉診斷率只有17%，使用該診斷折點會漏診14%的息肉患者，但也減少了21%進一步檢查(宮腔鏡、宮腔造影)的需要，而且LNG-IUS也減少監測頻率的需求[5]。本研究發現子宮內膜厚度與息肉形成相關，表明息肉是內膜“反應”的結果，并非偶然事件，其確切的病理機制需要進一步研究。既往的流行病學調查也發現，治療前內膜不典型病變的發生率基本一致(約為1.2%)，表明治療前的檢查有一定的必要性。LNG-IUS使用期間子宮內膜均出現統一的假性蛻膜性變(pseudodecidual response)，基礎研究認為是強效孕激素能拮抗雌激素分化作用，阻止雌激素的增值效應的結果[7]。本研究也觀察到LUG-IUS使用者出現子宮內膜蛻膜化現象，國外研究發現LNG-IUS患者出現內膜萎縮和失活，可能與LNG-IUS置入的時間有關[6]。本研究中LNG-IUS可引起前期子宮內膜增殖、對他莫昔芬有增生效應和前期內膜萎縮的患者均出現蛻膜化，表明LNG-IUS能使絕經后女性子宮內膜病理學向良性轉變。

綜上所述，LNG-IUS能減少他莫昔芬治療后子宮內膜息肉的生成，同時內膜惡變的風險無增加。

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[專業責任編輯：安瑞芳]

FeasibilityofLNG-IUSinpreventingtamoxifeninducedendometrialpolyps

BAO Yi-ming, PENG Jia-qiong

(DepartmentofObstetricsandGynecology,ChongqingThreeGorgesCentralHospital,Chongqing404000,China)

ObjectiveTo evaluate the feasibility of preventing tamoxifen induced endometrial polyps by levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS).MethodsFrom March 2008 to December 2012, 96 patients with breast cancer who needed oral administration of tamoxifen were randomly divided into test group (n=49) and control group (n=47). Patients in the two groups were treated with LNG-IUS and blank control to evaluate endometrial histology and uterine proliferation.ResultsAll patients were treated successfully without any recurrence of tumor. There were 33 and 37, 21 and 24, 19 and 23, 15 and 18 cases in test group and control group accomplishing follow-up in the first, second, third and fourth year, respectively. After treatment, the percentages of benign polyps, endometrial atrophy and hyperplasia in test group were lower than in control group (χ2value was 4.30, 45.77 and 4.35, respectively, allPlt;0.05). The proportion of decidulization was higher in test group than control group (χ2=68.64,Plt;0.05). There was no significant difference in endometrial inflammation between two groups (χ2=1.05,Pgt;0.05). Repetitive measurement and analysis of variance indicated that there was significant difference between two groups (F=5.59,P=0.03). The difference between two groups at different times was statistically significant (F=7.00,P=0.01). The interaction between two groups was statistically significant (F=9.39,Plt;0.00), indicating that endometrial thickness and uterine weight of two groups showed different trend.ConclusionLNG-IUS can reduce the formation of endometrial polyps after tamoxifen, and there is no increase in the risk of endometrial malignant.

tamoxifen; levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS); endometrial polyps; prevention

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.030

R711.74

A

1673-5293(2017)11-1407-03

2017-04-25

包義明(1980—)，女，主治醫師，主要從事婦科生殖系統整形美容工作。

彭佳瓊，副主任醫師。