甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)治療急性淋巴細(xì)胞白血病有效性與安全性的影響*

馬 丹，代忠建，龍如洋，何滿菊，方 琴

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院藥劑科，貴陽 550058； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，貴陽 550001；3.貴州醫(yī)科大學(xué)神奇民族醫(yī)藥學(xué)院,貴陽 550005；4.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴陽 550004)

甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)治療急性淋巴細(xì)胞白血病有效性與安全性的影響*

馬 丹1,4，代忠建2，龍如洋2，何滿菊3，方 琴1△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院藥劑科，貴陽 550058； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，貴陽 550001；3.貴州醫(yī)科大學(xué)神奇民族醫(yī)藥學(xué)院,貴陽 550005；4.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴陽 550004)

血藥濃度監(jiān)測(cè)；甲氨蝶呤；急性淋巴細(xì)胞白血病；不良反應(yīng)

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病,異常增生的原始細(xì)胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同時(shí)也可侵及骨髓外的組織，如腦膜、淋巴結(jié)、性腺、肝等。目前甲氨蝶呤(MTX)是治療ALL化療方案中必不可缺的藥物，維持較高的MTX血藥濃度對(duì)于預(yù)防和治療髓外白血病至關(guān)重要[1]。由于MTX用藥劑量大、周期長、藥物毒性作用大，因此不良反應(yīng)較多，可嚴(yán)重影響治療效果及患者生活質(zhì)量。臨床治療中需采用亞葉酸鈣(CF)解救治療，并及時(shí)給予水化、堿化尿液處理，可在一定程度上減輕MTX的毒性[2-3]。但是，仍有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，其發(fā)生率與嚴(yán)重程度直接取決于MTX血藥濃度的高低和持續(xù)治療時(shí)間的長短[4]。因此，監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度對(duì)臨床使用MTX的用藥安全具有重要意義。本研究通過觀察血藥濃度監(jiān)測(cè)組與非血藥濃度監(jiān)測(cè)組的不良反應(yīng)發(fā)生率，分析血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)MTX治療ALL的安全性影響。

表1 兩組患者用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較[n(%)]

-：表示無數(shù)據(jù)

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月至2016年9月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診ALL并使用MTX治療的患者60例，分為血藥濃度監(jiān)測(cè)組(試驗(yàn)組)與非血藥濃度監(jiān)測(cè)組(對(duì)照組)。試驗(yàn)組采用血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)ALL患者的MTX進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)血藥濃度情況隨時(shí)對(duì)患者用藥劑量進(jìn)行調(diào)整；對(duì)照組患者采用常規(guī)劑量MTX與CF進(jìn)行治療，不進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。其中，對(duì)照組男18例，女12例，年齡4～44歲，平均(18.27±9.09)歲。試驗(yàn)組，男13例，女17例，年齡4～57歲，平均(16.37±14.62)歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法 (1)試驗(yàn)組為MTX用藥36 h后開始應(yīng)用CF進(jìn)行解救，劑量為30 mg·m-2·d-1，每隔6 h 1次，靜脈注射，并在停藥后24 h開始監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度，每隔24 h監(jiān)測(cè)1次或多次血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整解救劑量與次數(shù)，如果MTX血藥濃度低于0.3 mol/L時(shí)就停止解救。(2)對(duì)照組為MTX用藥36 h后開始應(yīng)用CF進(jìn)行解救，劑量為30 mg·m-2·d-1，每隔6 h 1次，靜脈注射，不做血藥濃度監(jiān)測(cè)，解救次數(shù)根據(jù)口腔黏膜損傷情況解救6～8次。兩組患者進(jìn)行MTX 的治療前均進(jìn)行水化堿化液靜脈滴注，使尿液的pH>7.0。在患者應(yīng)用大劑量MTX 的當(dāng)天和之后的3 d 繼續(xù)進(jìn)行水化堿化，劑量為3 000 mL·m-2·d-1。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1藥物不良反應(yīng) 用藥后MTX的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、肝功能損害、腎功能損害。記錄在化療前與化療結(jié)束后血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白(HB)低于70 g/L的數(shù)值及貧血和血小板下降而致皮膚或內(nèi)臟出血例數(shù)，統(tǒng)計(jì)血清肌酐、尿素氮、尿酸升高例數(shù)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST/ALT)異常的例數(shù)，聯(lián)合應(yīng)用用藥物不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC3.0)對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

1.3.2藥物治療結(jié)果判定 化療的結(jié)果根據(jù)緩解程度不同可分為3個(gè)等級(jí)。(1)完全緩解：經(jīng)治療后，臨床、血常規(guī)、骨髓項(xiàng)均得到改善，臨床無貧血、出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤表現(xiàn)；血常規(guī)血紅蛋白大于90 g/L，白細(xì)胞正常或降低，分類無幼稚細(xì)胞；骨髓項(xiàng)原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞小于5%，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常。(2)部分緩解：臨床、血常規(guī)及骨髓項(xiàng)3項(xiàng)中有1項(xiàng)或2項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓項(xiàng)中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞小于20%時(shí)，可判斷為部分緩解。(3)未緩解：經(jīng)過一段時(shí)間規(guī)范治療后，臨床、血常規(guī)及骨髓項(xiàng)3項(xiàng)均未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓項(xiàng)中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞大于20%，其中包括無效者。患者藥物治療的效果為：總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，完全緩解率=完全緩解/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較 兩組患者用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生情況見表1。對(duì)照組30例患者中發(fā)生不良反應(yīng)的為28例，不良反應(yīng)發(fā)生率為93.33%；試驗(yàn)組30例患者中發(fā)生不良反應(yīng)的為20例，不良反應(yīng)發(fā)生率為66.67%，對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于試驗(yàn)組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2兩組患者藥物治療效果比較 試驗(yàn)組完全緩解率和總有效率分別為50.0%和90.0%，顯著高于對(duì)照組的26.7%和80.0%，完全緩解率組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，總有效率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者用藥后治療結(jié)果比較

3 討 論

近年來ALL聯(lián)合化療的廣泛應(yīng)用，ALL患者的無病存活率明顯提高，這與有效合理地使用大劑量MTX來對(duì)髓外白血病防治有重要作用，髓外白血病防治在對(duì)患者的長期緩解中有著重要影響[5]。患者要達(dá)到長期緩解的目的必須降低髓外白血病的復(fù)發(fā)，但常規(guī)劑量的MTX很難穿過血睪丸屏障和血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸，而增加MTX的劑量可以有效突破血睪丸屏障和血腦屏障，減少髓外白血病的發(fā)生[6]。據(jù)報(bào)道，大劑量MTX的不良反應(yīng)十分嚴(yán)重，主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、肝功能損害、腎功能損害等[7-9]，并且MTX的不良反應(yīng)程度會(huì)隨著劑量的增大而增加[10],如何減輕不良反應(yīng)，減少患兒痛苦，提高患者治療的依從性是本文探究的目的。本研究對(duì)象是采取個(gè)體化用藥原則，對(duì)照組常規(guī)治療，試驗(yàn)組通過監(jiān)測(cè)用藥后MTX 的濃度調(diào)整CF的劑量及應(yīng)用次數(shù)和相應(yīng)的水化堿化尿液處理，這與王軍等[1]和高珊[11]報(bào)道相似。

本研究結(jié)果顯示，兩組均有不良反應(yīng)情況發(fā)生，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為66.67%，對(duì)照組的總發(fā)生率為93.33%，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率都相對(duì)較高，產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能是：ALL患者治療主要是采用聯(lián)合藥物化療，在應(yīng)用的藥物中其他藥物也會(huì)產(chǎn)生與MTX相似的不良反應(yīng),從而使患者的不良反應(yīng)發(fā)生率增加；少數(shù)ALL患者在治療過程中會(huì)使用治療外的藥物，這些藥物也能產(chǎn)生與MTX相似的不良反應(yīng)，間接導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加；但患者的不良反應(yīng)主要還是由MTX引起。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，對(duì)照組明顯高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，從兩組患者不同類別的不良反應(yīng)的發(fā)生情況分析，試驗(yàn)組的黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，組間分析比較，肝功能損害、骨髓抑制兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),腎功能損害兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腎功能損害有待大樣本資料的觀察研究。從治療結(jié)果來看，試驗(yàn)組的完全緩解率大約是對(duì)照組的2倍，在進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測(cè)后明顯提高了患者的完全緩解率，總有效率也稍高于對(duì)照組，組間分析比較，完全緩解率組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，總有效率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高了完全緩解率，說明血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性。因此在應(yīng)用大劑量MTX進(jìn)行治療的過程中應(yīng)該進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整解救方案，來提高患者的治療效果和生活質(zhì)量。

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目的觀察甲氨蝶呤(MTX)血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)治療急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響。方法將2014年1月至2016年9月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的ALL患者60例，分為血藥濃度監(jiān)測(cè)組(試驗(yàn)組，30例)和非血藥濃度檢測(cè)組(對(duì)照組，30例)。試驗(yàn)組患者應(yīng)用大劑量MTX后，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)隨時(shí)對(duì)其劑量及解救藥亞葉酸鈣(CF)劑量進(jìn)行調(diào)整；對(duì)照組患者應(yīng)用大劑量MTX后，應(yīng)用固定劑量的MTX和亞葉酸鈣治療。比較兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率和療效。結(jié)果對(duì)照組的黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、腎功能損害、肝功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生率均高于試驗(yàn)組,試驗(yàn)組的完全緩解率和總有效率高于對(duì)照組，且兩組骨髓抑制、肝功能損害發(fā)生率、完全緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論應(yīng)用大劑量MTX治療ALL時(shí)應(yīng)該開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，并實(shí)行個(gè)體化的給藥方案。

R917

B

1671-8348(2017)31-4394-03

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.025

貴州省社會(huì)攻關(guān)項(xiàng)目(黔科合SY字[2015]3036)。

馬丹(1986-)，主管技師，博士，主要從事臨床血液學(xué)檢驗(yàn)工作。△

，E-mail:fq_fangqin@sina.com。

2017-05-11

2017-07-06)