食管癌術后食管主動脈瘺相關危險因素的病例對照研究

鄧 益，程 念，曾 莉，黃朝瓊，王曾輝

(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所：1.腫瘤科;2.全軍胸外科研究所，重慶 400042)

食管癌術后食管主動脈瘺相關危險因素的病例對照研究

鄧 益1，程 念2△，曾 莉2，黃朝瓊2，王曾輝2

(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所：1.腫瘤科;2.全軍胸外科研究所，重慶 400042)

食管主動脈瘺；危險因素；病例對照研究

食管主動脈瘺(AEF)是食管癌術后一種罕見的嚴重并發癥[1]。臨床大多表現為急劇兇險的突發性大嘔血，患者多因出血性休克或窒息死亡。詳細了解AEF的發病原理、發病過程可以有效減少其發生率，從而控制和降低病死率。為探討食管癌術后AEF的相關因素，本文對本院胸外科食管癌術后發生AEF的相關危險因素進行了配比病例對照研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院胸外科2000-2015年食管癌術后臨床診斷為AEF患者18例為觀察組，男11例，女7例，平均年齡(69.0±9.2)歲。另選本科同期具備近似基礎疾病或危險因素的食管癌患者術后未發生AEF 54例為對照組。觀察組與對照組按1∶3進行配比。病例入選條件包括：(1)性別相同；(2)出生日期相差不超過 1年；(3)腫瘤pTNM分期一致；(4)腫瘤位置一致。兩組性別、年齡、pTNM分期及腫瘤部位等因素差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準 兩組患者經術后病理學確診為食管鱗癌，采用pTNM分期，并根據病理學診斷明確淋巴結轉移情況。AEF的診斷采用臨床診斷，即Chiari 三聯征(胸骨后疼痛、信號性動脈出血和無癥狀間歇期后致命性大出血)[2]；肺部并發癥(PPCs)根據美國內科學會于2006年提出的《圍術期肺部并發癥的評估和處理指南》[3]；高脂血癥診斷符合中國成年人血脂防治指南標準；肥胖診斷標準按照體質量指數(BMI)=體質量(kg)/身高2(m2)；淋巴結清掃數目以第7版國際抗癌聯盟(UICC)提出建議以12枚淋巴結為標準[4]。

1.3方法 采用1∶3配比的病例對照研究方法，對觀察組和對照組患者資料進行回顧性調查，內容主要包括：(1)手術操作時間；(2)術前肥胖情況；(3)術中出血量；(4)術前膽固醇水平；(5)手術吻合方式；(6)術后有無肺部并發癥；(7)術后有無心律失常；(8)術前有無高血壓；(9)術前有無糖尿病；(10)術中淋巴結清掃數目。具體賦值見表1。

1.4統計學處理 采用SPSS23.0統計軟件進行分析。配對兩分類資料先用χ2檢驗法進行單因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。在單因素分析結果基礎上用非條件Logistic回歸模型進行多因素綜合分析，篩選對術后AEF發病影響顯著的危險因素。

表1 主要研究因素及賦值方法

2 結 果

2.1單因素分析 運用單因素條件Logistic回歸對食管癌術后AEF的10個相關因素進行分析，初篩出5個可疑危險因素，包括術前肥胖、術前低密度脂蛋白、術后肺部并發癥、手術吻合方式及淋巴結清掃數目，其余因素差異無統計學意義(P>0.05)。變量分析結果見表2。

表2 觀察組與對照組單因素分析結果

續表2 觀察組與對照組單因素分析結果

2.2多因素分析結果 應用非條件Logistic逐步回歸分析方法，讓單因素分析顯著的5個變量進入Logistic回歸分析模型，選取進入變量的不同X2，直到模型中的所有變量均顯著為止。結果顯示術前肥胖(OR=8.63，95%CI=1.35～17.60)、術前低密度脂蛋白(OR=0.81，95%CI=0.23～0.98)、淋巴結清掃數目(OR=0.32，95%CI=0.14～0.59)與食管癌術后AEF存在相關，見表3。

表3 觀察組與對照組多因素分析結果

3 討 論

AEF是食管癌術后的嚴重并發癥，文獻報道對于Ⅳ期無法手術治療患者行放化療后，AEF的發生率高達18%～29%[5]。在本研究中食管癌術后AEF發生率為0.47%，遠低于放化療的AEF發生率。但食管癌術后出現AEF的發生率及相關危險因素目前沒有相關文獻報道。由于食管癌術后AEF較為罕見，本文采用配比病例對照研究。隨著配比數的增加，研究的精度將明顯提高，結合配比研究的靈敏度及穩定性最適配比以1∶3或 1∶4左右為宜[6]。同時考慮該并發癥發病率較低，病例數較少，本研究采用1∶3病例配比。

文獻報道低膽固醇血癥是放化療后AEF的危險因素[7]。另有研究表明，術前低膽固醇血癥與非小細胞肺癌術后生存率相關[8]，但其中的機制還不明確。在本研究中發現，術前低水平低密度脂蛋白(LDL)是食管癌術后AEF的危險因素。LDL可以通過引起細胞炎性反應[9]，并通過脂質過氧化產物如氧化低密度脂蛋白(oxLDL)參與體內氧化應激，從而在腫瘤的發展中發揮了關鍵作用[10]。Sonoda等[11]報道LDL受體相關蛋白1B在食管癌中表達明顯降低，同時通過甲基化LDL受體相關蛋白1B能誘導食管癌的發生。低水平LDL與受試者顱內出血風險相關[12]，LDL結構的改變還能會引起大動脈的功能和抗動脈粥樣硬化作用的改變，促進主動脈硬化[13]。這些因素都是造成食管癌術后AEF的原因，有待進一步研究。

在本研究中食管癌的病變位置不是發生AEF的主要因素，可能與術中病變完整的切除有關。本研究根據第7版國際抗癌聯盟(UICC)提出建議以12枚淋巴結為標準，發現淋巴結清掃數目與AEF發生相關。盡管目前對食管癌患者術中淋巴結清掃的數目存在爭議，但術中淋巴結清掃數目是影響食管癌患者預后的獨立影響因素已得到廣泛的認同[14]。淋巴結導致腫瘤復發及向主動脈的轉移可能是造成食管癌術后AEF的危險因素。由于食管癌存在多點起源和黏膜下跳躍式轉移的生物學特點，導致食管切除后行胸內淋巴結癌細胞殘留率高[15]。上述均證明了廣泛淋巴結清掃在食管癌切除術中的必要性。由于食管癌術后AEF的發生率較低，還需要進一步觀察研究。

研究表明，肥胖與中國人群食管癌發病風險呈負相關(OR=0.56，95%CI：0.35～0.90)，并且這種負相關不受研究類型、地區、BMI 獲取方式和病例來源的影響[16]。但本研究發現，肥胖(高BMI)是AEF發生的危險因素。Heys等[17]研究認為肥胖因素通常不利于手術的開展或者容易導致部分并發癥的增加。有研究認為食管癌患者術后吻合口瘺的發生率隨著BMI的增大而逐漸增加[18]，可能與手術時間較長，術后易發生脂肪液化及肥胖導致肺容積下降，肺部并發癥發生率較高等因素有關[19]。同時BMI較高的患者高血壓發生率明顯增高，主動脈壓力較高，高張力的主動脈與食管接觸后更容易導致AEF的發生[20]。

本研究采取嚴格配對的病例對照設計，有效提高了檢驗效率，探討了食管癌術后AEF與多種因素具有相關性。本研究初步發現，術前肥胖(高BMI)、術前低水平LDL、術中淋巴結清掃數目是食管癌術后發生AEF的危險因素，臨床工作中應給予高度重視并提供有效的干預措施，從而達到改善患者預后的目標。但本研究病例數較少，還有待今后進一步加大樣本量研究。

[1]田燁，周凌霄，任光．1 208例食管癌患者術后吻合口瘺風險因素分析[J]．重慶醫學，2016，43(15)：1924-1927．

[2]Hollander JE,Quick G.Aortoesophageal fistula:a comprehensive review of the literature[J].Am J Med,1991,91(3):279-287.

[3]Damian D,Esquenazi J,Duvvuri U,et al.Incidence,outcome,and risk factors for postoperative pulmonary complications in head and neck cancer surgery patients with free flap reconstructions[J].J Clin Anesth,2016,28(28):12-18.

[4]李林峻，吳慶琛，張敏，等．影響食管癌患者預后因素的Cox回歸分析[J]．重慶醫學，2016，45(1)：66-68．

[5]Nishimura Y,Suzuki M,Nakamatsu K,et al.Prospective trial of concurrent chemoradiotherapy with protracted infusion of 5-fluorouracil and cisplatin for T4 esophageal cancer with or without fistula[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,53(1):134-139.

[6]Tang YQ.Comments on `sample size evaluation for a multiply matched case-control study using the score test from a conditional logistic (discrete cox PH) regression model[J].Stat Med,2009,28(1):175-177.

[7]Taniguchi H,Yamazaki K,Boku N,et al.Risk factors and clinical courses of chemoradiation-related arterio-esophageal fistula in esophageal cancer patients with clinical invasion of the aorta[J].Int J Clin Oncol,2011,16(4):359-365.

[8]Sok M,Ravnik J,Ravnik M.Preoperative total serum cholesterol as a prognostic factor for survival in patients with resectable non-small-cell lung cancer[J].Wien Klin Wochenschr,2009,121(9/10):314-317.

[9]Mandal CC,Sharma A,Panwar MS,et al.Is cholesterol a mediator of cold-induced cancer?[J].Tumour Biol，2016，37(7):9635-9648.

[10]Wells BJ,Mainous AG,Everett CJ,et al.Iron,cholesterol,and the risk of cancer in an 18-year cohort[J].Asian Pac J Cancer Prev，2005，6(4):505-509.

[11]Sonoda I,Imoto I,Inoue J,et al.Frequent silencing of low density lipoprotein receptor-related protein 1B (LRP1B) expression by genetic and epigenetic mechanisms in esophageal squamous cell carcinoma[J].Cancer Res,2004,64(11):3741-3747.

[12]Lee JG,Koh SJ,Yoo SY,et al.Characteristics of subjects with very low serum low-density lipoprotein cholesterol and the risk for intracerebral hemorrhage[J].Korean J Intern Med,2012,27(3):317-326.

[13]Twardowski L,Cheng F,Michaelsen J,et al.Enzymatically modified Low-Density lipoprotein is present in all stages of aortic valve sclerosis:implications for pathogenesis of the disease[J].J Am Heart Assoc,2015,4(10):e002156.

[14]Ninomiya I,Okamoto K,Tsukada T,et al.Recurrence patterns and risk factors following thoracoscopic esophagectomy with radical lymph node dissection for thoracic esophageal squamous cell carcinoma[J].Mol Clin Oncol，2016,4(2):278-284.

[15]Yamamoto Y,Tanaka H,Maruyama T,et al.Long-term survival of a patient with esophageal cancer with brain metastasis after multidisciplinary therapy-a case report[J].Gan to Kagaku Ryoho，2014，41(12):2006-2009.

[16]郭蘭偉，劉曙正，張韶凱，等．中國人群體重指數與食管癌發病風險的Meta分析[J]．現代預防醫學，2015，42(17)：3085-3088．

[17]Heys SD,Schofield AC,Wahle KW,et al.Nutrition and the surgical patient:triumphs and challenges[J].Surgeon,2005,3(3):139-144.

[18]朱學應，陳浩，高理錦，等．體重指數與食管癌切除術后預后之間的關系[J]．安徽醫學，2011，15(3)：347-349．

[19]Adams JP,Murphy PG.Obesity in anaesthesia and intensive care[J].Br J Anaesth,2000,85(1):91-108.

[20]劉曉梅，張瑾熔，阿衣古麗·哈熱，等．食管癌同步放化療后營養風險因素分析[J]．重慶醫學，2016，45(12)：1656-1658．

Case-controlstudyonrelatedriskfactorsofaortic-esophagealfistulaafteresophagealcarcinomaoperation

DengYi1,ChengNian2△,ZengLi2,HuangChaoqun2,WangZenghui2

(1.DepartmentofOncology;2.DepartmentofThoracicSurgery,InstituteofFieldSurgeryResearch,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

aortic-esophageal fistula;risk factors;case-control study

目的探討食管癌術后發生食管主動脈瘺的相關危險因素。方法以2000年1月至2015年12月在該院胸外科治療的18例食管癌術后食管主動脈瘺患者為觀察組，并按照病例對照研究設計，以1∶3配比，選擇同一時期具備近似基礎疾病或危險因素的54例食管癌手術患者為對照組。以觀察組發病前具有的危險因素，如年齡、性別、腫瘤TNM分期、腫瘤部位作為配比變量。對手術操作時間，術前肥胖情況，術中出血量，術前低密度脂蛋白(LDL)水平，手術吻合方式，術后有無肺部并發癥，術后有無心律失常，術前有無高血壓，術前有無糖尿病，術中淋巴結清掃數目等非配比變量進行病例對照研究。結果單因素Logistic回歸分析初篩出5個可疑危險因素，包括術前肥胖、術前低密度脂蛋白、術后肺部并發癥、手術吻合方式及淋巴結清掃數目，其余因素差異無統計學意義(P>0.05)。多因素非條件Logistic逐步回歸分析發現，觀察組和對照組術前肥胖(OR=8.63，95%CI=1.35～17.60，P=0.021)、術前低密度脂蛋白低水平(OR=0.81，95%CI=0.23～0.98，P=0.001)、術中淋巴結清掃數目(OR=0.32，95%CI=0.14～0.59，P=0.015)差異有統計學意義，而與其余因素差異均無統計學意義(P>0.05)。結論術前肥胖、術前低密度脂蛋白低水平、淋巴結清掃數目可能是食管癌術后發生食管主動脈瘺的相關因素。

R735.1

A

1671-8348(2017)31-4357-03

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.013

鄧益(1983-)，主治醫師，碩士，主要從事胸部腫瘤治療。△

，E-mail:475027844@qq.com。

ObjectiveTo explore the related risk factors of aortic esophageal fistula (AEF) after esophageal carcinoma operation.MethodsAccording to the design of case-control study and matching proportion of 1∶3,18 cases of AEF after esophageal carcinoma operation treated in the thoracic surgery department of Daping Hospital of Third Military Medical University from 2000 to 2015 served as the observation group,and contemporaneous 54 cases of esophageal carcinoma operation,who had approximate basic diseases or risk factors,were selected as the control group,18 pairs were formed.The risk factors possessed by the observation group before disease onset such as age,sex,tumor TNM stage and tumor location served as the matching variables.The non-matching variables including operation time,preoperative body mass index (BMI),amount of intraoperative hemorrhage,preoperative LDL level,anastomosis mode,postoperative pulmonary complications,postoperative arrhythmia,preoperative hypertension,preoperative diabetes and number of removed lymph nodes were performed the case-control study.ResultsThe univariate Logistic analysis preliminarily screened out 5 risk factors,including preoperative obesity,preoperative LDL level,postoperative pulmonary complications,anstomosis mode and number of removed lymph nodes,the difference in other factors was not statistically significant(P>0.05).The multivariate non-conditional Logistic stepwise regression analysis revealed that preoperative obesity (OR=8.63,95%CI=1.35-17.60),preoperative LDL level (OR=0.81,95%CI=0.23-0.98) and the number of intraoperatively removed lymph nodes (OR=0.32,95%CI=0.14-0.59) had statistical differences between the observation group and control group,but the difference in other factors had no statistical significance.ConclusionPreoperative obesity,preoperative LDL level and number of removed lymph nodes might be the risk factors for AEF occurrence after esophageal carcinoma operation.

2017-04-12

2017-06-30)