血漿同型半胱氨酸與急性心肌梗死患者預后的相關性研究*

薛 焱,劉海潤,楊子聰,曾 濤,劉 伶,許能文,施 瑩△

(廣西壯族自治區人民醫院：1.心血管內科 530021；2.認知睡眠中心，南寧 530021)

血漿同型半胱氨酸與急性心肌梗死患者預后的相關性研究*

薛 焱1,劉海潤2,楊子聰1,曾 濤1,劉 伶1,許能文1,施 瑩1△

(廣西壯族自治區人民醫院：1.心血管內科 530021；2.認知睡眠中心，南寧 530021)

同型半胱氨酸；急性心肌梗死；主要心血管不良事件

急性心肌梗死(AMI)是指在冠狀動脈粥樣硬化狹窄基礎上發生的斑塊破裂、急性血栓形成導致冠脈管腔堵塞，心肌持續缺血缺氧所致心肌壞死，具有很高的致死率、致殘率，帶來極大的社會衛生經濟負擔。同型半胱氨酸(Hcy)是一種具有硫醇基團的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的一種重要中間產物，與人體抗氧化水平和甲基化水平直接相關。近年來一些來自臨床和基礎實驗的研究提示Hcy在心腦血管疾病的發生、發展中扮演著重要的角色，是冠心病可能的獨立危險因素之一，其水平與冠狀動脈粥樣硬化病變嚴重程度密切相關[1-2]。另一些研究則發現血漿高Hcy與無心肌梗死患者慢性心力衰竭進程密切相關，高Hcy水平患者的死因與心血管并發癥密切相關[3-4]。因此，本研究連續納入共326例AMI患者，收集研究對象的臨床基線資料，對相關實驗室指標進行檢測，定期進行隨訪，平均隨訪時間(17.0±1.3)個月，記錄主要心血管不良事件(MACE)，探討不同血漿Hcy水平與AMI患者預后的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年3月至2014年12月在本院心內科住院治療的AMI患者共326例，女77例(23.6%)，男249例(76.4%)，年齡34～85歲，平均(62.45±11.13)歲。入選標準為心肌損傷標志物升高超過正常參考值上限的99%可信區間，同時伴有以下情況至少1項：(1)體表心電圖改變，相鄰2個以上導聯典型的ST-T改變或典型動態演變；新發的左束支傳導阻滯；新出現的病理性Q波等；(2)具有典型的心肌梗死臨床表現，如持續性胸痛等；(3)影像學檢查提示存活心肌喪失或新發節段性室壁運動異常[5]。合并嚴重疾病如惡性腫瘤、嚴重的肝腎疾病、重癥感染、休克、自身免疫疾病等均不予納入研究，354例AMI患者中符合納入、排除標準共326例，入組率為92.1%，本研究已通過廣西壯族自治區人民醫院倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1同型半胱氨酸(Hcy)及其他指標檢測 所有研究對象在入院24 h內空腹采集肘靜脈血檢測相關生化指標，Hcy及相關實驗室生化指標包括空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、N端B型腦鈉鈦前體(NT-Pro BNP)等均由本院醫學檢驗科按標準流程進行檢測。

1.2.2心臟彩色多普勒超聲檢查 所有研究對象均在入院24 h內進行心臟彩色多普勒超聲檢查(超聲設備：GE ViVid E9，美國GE公司)，對左心室舒張末內徑(LVEDD)、左心室收縮末內徑(LVESD)、左心室射血分數(LVEF)、左心室短軸縮短率(FS)、等相關指標進行測量，LVEF使用改良Simpson法測量，隨訪1年后，復查心臟超聲多普勒，再次測量FS、LVEF等相關指標。

1.2.3臨床基線資料收集 所有研究對象首次入院時詳盡采集以下資料：性別、年齡、體質量、身高、體質量指數(BMI)、既往高血壓病史、糖尿病史、心肌梗死病史、吸煙史、飲酒史、早發冠心病家族史等。

1.2.4定期隨訪 對所有研究對象進行隨訪，記錄MACE包括再次心力衰竭入院治療、再次心肌梗死、再發心絞痛、靶血管再次血運重建、死亡進行記錄，記錄患者用藥情況[P2Y12受體拮抗劑、阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、他汀類藥物、β-受體阻滯劑等]，記錄1年后心臟超聲結果。

2 結 果

2.1一般資料比較 對Hcy水平與MACE發生率進行ROC曲線分析，結果提示Hcy水平為11.69 μmol/L時可能為AMI患者出現MACE的最佳預測值，線下面積0.741，敏感度79.2%，特異度61.6%(圖1)。按最佳預測值將不同Hcy水平研究對象分為Hcy(H)組及Hcy(L)組，兩組間NT-pro BNP水平差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

圖1 Hcy水平與AMI患者發生MACE的ROC曲線分析

指標Hcy(L)組(n=145)Hcy(H)組(n=181)PHcy(x±s，μmol/L)9．07±1．8617．78±5．52<0．01性別(n/n，男/女)108/37141/400．096年齡(x±s，歲)61．08±10．7861．38±11．450．420LVEF(x±s，%)55．23±9．4850．79±10．680．029?FS(x±s，%)29．22±5．325．56±4．330．040?肌酐(x±s，μmol/h)92．34±50．3698．41±99．560．432體質量指數(x±s，kg/m2)20．31±11．6921．74±10．210．354NT?proBNP(x±s，pg/mL)501．46±118．351324．11±523．130．019TC(x±s，mmol/h)1．44±0．531．38±0．830．563LDL(x±s，mmol/h)2．47±1．233．28±1．180．001吸煙史[n(%)]81(55．9)99(54．7)0．720飲酒史[n(%)]58(40．0)68(37．6)0．849既往史[n(%)] 高血壓84(57．9)126(69．6)0．031 糖尿病30(20．7)42(23．2)0．722冠心病家族史[n(%)]4(2．8)8(4．4)0．580出院服藥情況[n(%)] 阿司匹林142(97．9)175(96．7)0．910 Beta?B121(83．4)140(77．3)0．581 他汀類藥物141(97．2)179(98．9)0．761 ACEI/ARB101(69．7)129(71．3)0．699 氯吡格雷127(87．6)143(79．0)0．323

2.2Hcy水平與LVEF的相關性 所有研究對象入院24 h內進行心臟彩色多普勒超聲檢查，結果提示Hcy(L)組與Hcy(H)組間LVEF及FS存在顯著性差異[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03;(29.22±5.30)%vs. (25.56±4.33)%,P=0.04]，隨訪1年后Hcy(H)組LVEF與基線相比明顯降低[(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05]，且Hcy(H)組MACE發生風險明顯高于Hcy(L)組，校正相關混雜因素后仍差異有統計學意義(P=0.048)，而Hcy(L)組LVEF、左室短軸縮短率(FS)與基線資料相比無明顯差異[ (54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)%、(28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%，P>0.05] 。

2.3Hcy水平與MACE發生率的相關性 326例患者均行冠狀動脈造影，其中292例患者(89.6%)接受冠狀動脈腔內成形術(PTCA)，271例患者(83.1%)接受經皮冠狀動脈支架植入術(PCI)，共5例患者(1.53%)到心外科接受冠狀動脈旁路移植術(CABG)。對所有研究對象進行隨訪，平均隨訪時間(17.0±1.3)個月，共239例(73.31%)完成隨訪，失訪率約為26.69%。隨訪期間Hcy(L)組與Hcy(H)組組間藥物使用情況差異無統計學意義(P>0.05)：氯吡格雷(79.0%vs. 87.6%)，阿司匹林(96.7%vs. 97.9%)，ACEI/ARB(71.3%vs. 69.7%)，他汀類藥物(98.9%vs. 97.2%)，Beta-受體阻滯劑(83.4%vs. 77.3%)。隨訪發現36例AMI患者出現MACE時[Hcy(L)組8例，Hcy(H)組28例]，校正了性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、早發冠心病家族史、高血壓史、糖尿病史、Gensini評分、TC、LDL-C、用藥史等因素后，COX回歸HR顯示Hcy(H)組發生MACE的風險較Hcy(L)組明顯增加(HR95%可信區間：2.46(1.06～4.21)，P=0.048)。見表2、3，圖3。

表2 AMI患者不同Hcy水平主要心血管不良事件發生率

表3 AMI患者 Hcy 水平與MACE發生風險的相關性[n(%)]

圖3 AMI患者 Hcy 水平與MACE發生風險的相關性

3 討 論

Hcy是一種具有硫醇基團的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的一種重要中間產物，與人體抗氧化水平和甲基化水平直接相關。近年來一些來自臨床和基礎實驗的研究提示Hcy在心腦血管疾病的發生、發展中扮演著重要的角色，是冠心病可能的獨立危險因素之一，其水平與冠狀動脈粥樣硬化病變嚴重程度密切相關[1-2]。一項來自韓國的臨床研究納入了5 839例冠心病患者，進行了為期4年的隨訪，結果發現血漿高Hcy水平者較低Hcy水平者預后差，經過多元Cox回歸模型對混雜因素進行校正后，這種差異仍然存在，提示高Hcy水平冠心病患者遠期MACE發生風險明顯升高[6]。Hassan等[7]的研究發現，當血漿Hcy超過13.5 μmol/L時，冠心病接受PCI患者遠期發生全因死亡的風險明顯增加，提示Hcy可能是冠心病患者PCI術后發生MACE的獨立預測因子之一。與此同時，另一些研究得出了不一致的結果，一項Meta分析納入了23項研究共48 175例冠心病患者，結果并未發現高Hcy水平冠心病的發病風險存在相關性，并且接受葉酸及B族維生素降Hcy治療也并未降低心血管疾病高風險人群的發病風險[8-11]。因此，本研究共納入了326例AMI患者，對相關實驗室生化指標進行檢測，并進行隨訪，記錄MACE，探討血漿Hcy水平與AMI患者預后的相關性。本研究對Hcy水平與MACE發生率進行ROC曲線分析，將研究對象分為Hcy(L)組及Hcy(H)組，結果提示，Hcy(L)組NT-proBNP水平、既往高血壓病史的患者比例明顯低于Hcy(H)組，LVEF明顯高于Hcy(H)組，對研究對象進行隨訪后發現，隨訪1年后Hcy(L)組LVEF與FS較基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，而Hcy(H)組LVEF較基線資料顯著降低，并且Hcy(H)組MACE的風險較Hcy(L)組明顯增高，對相關混雜因素進行校正后仍差異有統計學意義(P=0.048)。一些研究發現，血漿Hcy水平與AMI患者急性期發生充血性心力衰竭的風險密切相關，并且與冠狀動脈粥樣硬化病變嚴重程度也明顯相關。Schnyder等[12]的研究團隊對冠心病接受PCI患者隨訪58周后發現血漿Hcy水平與全因病死率、心原性死亡、 靶血管再次血運重建發生率密切相關。Morita等[13]的研究則提示血漿Hcy水平與PCI患者發生支架內再狹窄也存在明顯的相關性，提示血漿Hcy水平可能是冠心病患者尤其是接受PCI術患者遠期預后的獨立預測因子之一。本研究混雜因素進行了校正，結果發現，高Hcy水平的AMI患者遠期發生MACE的風險仍明顯高于低Hcy水平者，并且Hcy(H)組AMI患者左心室功能明顯降低，預后較差，這可能與高Hcy水平導致血管內皮功能損傷、促進脂質斑塊形成、增加氧自由基形成、抑制血管舒張因子的形成和釋放、促進血小板黏附及聚集從而引起血栓生成等機制密切相關。

綜上所述，AMI合并血漿高Hcy水平患者發生遠期MACE風險較血漿低Hcy水平者明顯增加，預后較差，提示血漿高Hcy水平是AMI患者預后不良可能的獨立預測因子之一，但其在AMI發生、發展中的作用機制及Hcy干預治療能否改善AMI患者預后仍有待進一步研究。

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Studyoncorrelationbetweenplasmahomocysteinelevelandprognosisinpatientswithacutemyocardialinfarction*

XueYan1,LiuHairun2,YangZicong1,ZengTao1,LiuLing1,XuNengwen1,ShiYing1△

(1.DepartmentofCardiology;2.CognitionandSleepCenter,GuangxiZhuangAutonomousRegionPeoplesHospital,Nanning,Guangxi530021,China)

homocysteine;acute myocardial infarction;MACE

目的探討血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平與急性心肌梗死(AMI)患者遠期發生主要心血管不良事件(MACE)的相關性。方法連續納入2012年3月至2014年12月該院心血管內科住院治療的AMI患者共326例，Hcy等實驗室生化指標均由醫院醫學檢驗科按標準流程進行檢測。對Hcy水平與MACE發生率進行ROC曲線分析，按Cut-off值11.69 μmol/L將研究對象分為Hcy(L)組及Hcy(H)組，收集研究對象的臨床基線資料，并定期隨訪，記錄MACE。結果Hcy(L)組血漿N端B型腦鈉鈦前體(NT-pro BNP)水平明顯低于Hcy(H)組[(501.46±118.35)pg/mLvs. (1 324.11±523.13)pg/mL,P=0.02]，而左心室射血分數(LVEF)則明顯高于Hcy(H)組[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03]。隨訪1年后Hcy(H)組LVEF與基線相比明顯降低[(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05]，且Hcy(H)組MACE發生風險明顯高于Hcy(L)組，校正相關混雜因素后仍差異有統計學意義(P=0.048)，而Hcy(L)組LVEF、左心室短軸縮短率(FS)與基線資料相比無明顯差異[(54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)% 、 (28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%，P>0.05]。結論AMI合并高血漿Hcy水平患者發生遠期MACE風險較低血漿Hcy水平者明顯增加，預后較差，提示血漿高Hcy水平是AMI患者預后不良可能的獨立預測因子之一，但其在AMI發生、發展中的作用機制及Hcy干預治療能否改善AMI患者預后仍有待進一步研究。

R542.2+2

A

1671-8348(2017)31-4342-03

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.007

廣西壯族自治區衛生廳自籌經費科研課題(Z2014213)；廣西壯族自治區重大科技攻關課題(桂科攻14124003-9)。

薛焱(1992-)，住院醫師，碩士，主要從事介入心臟病學方面的研究。△

，Email：723400749@qq.com。

ObjectiveTo investigate the correlation between plasma homocysteine(Hcy) and long term occurrence of main adverse cardiac events(MACE) in the patients with acute myocardial infarction(AMI).MethodsA total of 326 inpatients with AMI in the cardiology department of this hospital from Mar.2012 to Dec. 2014 were continuously included.The related laboratory biochemical indicators such as Hcy were detected according to the standard flow process by the hospital clinical laboratory department.The Hcy level and MACE occurrence rate were performed the receiver operating characteristic(ROC) curve analysis.The research subjects were divided into the Hcy(L) group and Hcy(H) group according to the cut-off value 11.69 μmol/L.The base line data of all subjects were collected and the follow up was conducted for recording MACE.ResultsThe plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-ProBNP) level in the Hcy(L) group was significantly lower than that in the Hcy(H) group[(501.46±118.35)pg/mLvs. (1 324.11±523.13)pg/mL,P=0.02],while the left ventricular ejection fraction(LVEF) was significantly higher than that in the Hcy(H) group[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03].After 1-year follow up,LVEF in the Hcy(H) group was significantly decreased compared with the base line [(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05],moreover the MACE occurrence risk in the Hcy(H) group was significantly higher than that in the Hcy(L) group,the difference after correcting the related confounding factors had statistical significance (P=0.048),but LVEF and minor axis shortening rate of left ventricle(FS) in the Hcy(L) group had no obvious difference compared with the base line data[ (54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)%,(28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%,P>0.05].ConclusionThe risk of long term MACE occurrence in the patients with AMI complicating plasma high Hcy level is obviously increased compared with that in the patients with plasma low Hcy level and the prognosis is poor,prompting that plasma high Hcy level is one of possible independent predicting factors for poor prognosis in the patients with AMI.But its action mechanism and whether the Hcy interventional therapy improving prognosis of AMI patients still need to further study.

2017-04-20

2017-07-08)