調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液治療IIb期-IIIb期宮頸鱗癌的臨床療效

崔琳，楊林

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽 合肥 230000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 合肥 230022）

臨床論著

調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液治療IIb期-IIIb期宮頸鱗癌的臨床療效

崔琳1，楊林2

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽 合肥 230000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 合肥 230022）

目的分析調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液治療IIb期-IIIb期宮頸鱗癌的臨床效果。方法選取IIb期-IIIb期宮頸鱗癌的患者47例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組給予瘤體內(nèi)注射重組人P53腺病毒注射液1×1012-2×1012VP，72 h后給放療與化療，自放療第1天，每隔7 d給予順鉑40 mg/m2靜脈滴注。對照組除了不給予重組人P53腺病毒注射液治療，其他處理同觀察組。治療結(jié)束8周后評價腫瘤的近期療效，并定量分析兩組放療前后DNA倍體指數(shù)的變化。結(jié)果近期控制率中，觀察組24例患者，完全緩解（CR）15例（62.5%）；部分緩解（PR）7例（29.1%）；有效率為91.6%；對照組23例，CR 9例（39.1%）；PR 8例（34.8%）；有效率為73.9%；觀察組治療有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后行 DNA倍體定量分析，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液在治療局部中晚期宮頸鱗癌有著較為顯著的臨床效果，遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步研究。

調(diào)強(qiáng)放療；同步化療；重組人P53腺病毒注射液

宮頸癌是好發(fā)于子宮頸上皮的一種生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，是女性患者死亡的主要原因之一，嚴(yán)重影響廣大女性的健康[1]。宮頸癌的發(fā)生因素有很多，其中HPV感染較為顯著，宮頸癌好發(fā)于經(jīng)濟(jì)條件較為落后的地區(qū)[2]。早期宮頸癌手術(shù)治療或放療效果較為顯著，但對于局部晚期宮頸癌目前尚未有非常理想的治療方案，腫瘤是基因疾病，基因的異常表達(dá)以及原癌基因的失活為腫瘤發(fā)生的提供了條件[3]，本研究選取2015年5月-2016年12月就診于我科經(jīng)病理診斷為IIb期-IIIb期宮頸鱗癌的患者47例，采取調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液進(jìn)行治療，得到了較為有效的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月-2016年12月就診于我科接受治療診斷為IIb期-IIIb期宮頸鱗癌的患者47例，均未經(jīng)任何抗癌治療的初診患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組；按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO）診斷標(biāo)準(zhǔn)，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；卡氏評分在80分-90分；簽署治療同意書的患者；排除有放化療禁忌癥、有惡性腫瘤病史、有其他并發(fā)癥以及行手術(shù)治療的患者。觀察組24例患者，年齡28歲-73歲，平均年齡（58±13）歲，其中臨床分期：12例為IIb期、8例為IIIa期、4例為IIIb期。對照組23例患者，年齡27歲-70歲，平均年齡（56±13）歲，其中臨床分期：10例為IIb期、7例為IIIa期、6例為IIIb期。所有患者治療前行核磁或計算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、骨掃描、腫瘤標(biāo)志物、B超、血清、膀胱等相關(guān)檢查。兩組患者年齡、臨床分期以及病理分型均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 由深圳賽百諾公司生產(chǎn)的重組人P53腺病毒注射液（又稱為今又生），規(guī)格是1×1012/支，一般保存于零下20oC的冰箱內(nèi)，取出時置于室溫下10 min內(nèi)使用，放療前72 h使用注射器溶于2 mL 0.9%NaCl溶液中進(jìn)行瘤體注射，每次1×1012-2×1012VP；1次/周，連續(xù)2次-4次，瘤體每次注射72 h后，進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，擬行DT：50 Gy/25 F，一般外照射至30 Gy/15 F時進(jìn)行腔內(nèi)治療，自放療第1天起，每隔7 d給予順鉑化療，共5次-6次，規(guī)格：30 mg/支，使用0.9%NaCl溶液溶解靜滴。每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功離子系列、腫瘤標(biāo)志物，治療8周后，行CT 或核磁，并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，進(jìn)行有效的臨床評價。

1.3 DNA標(biāo)本制作 刷取宮頸組織，浸泡在細(xì)胞保存液，行Feulgen染色涂片，所有的Feulgen染色涂片使用MotiCytometer全自動細(xì)胞DNA進(jìn)行定量圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行掃描，然后對涂片中的細(xì)胞核進(jìn)行測定。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 治療8周后復(fù)查核磁或CT，觀察腫瘤變化。依據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織實體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[4]原則：完全緩解（complete response,CR）：子宮腫瘤以及浸潤病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，維持4周；部分緩解（partial response,PR）：所有基線可測量的病灶最大長經(jīng)總和減小在50%以上，并維持4周；穩(wěn)定（stable disease,SD）：所有基線目標(biāo)兩最大直徑乘積減小小于50%，體積變大小于25%，并維持4周；增大未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）：出現(xiàn)新病灶、轉(zhuǎn)移或者所有基線兩最大長徑乘積增大大于25%以上。CR和PR的為有效率（response rate,RR），SD和PD視為無效治療。細(xì)胞DNA倍體系統(tǒng)結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)，①陽性標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)3個≥DI（DNA Index）≥2.5個的細(xì)胞或增生細(xì)胞占檢測的細(xì)胞總數(shù)＞10%及出現(xiàn)異倍體細(xì)胞峰者。②可疑標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)1個-2個DI≥2.5的細(xì)胞或增生細(xì)胞占檢測細(xì)胞總數(shù)的5%-10%；③隱性標(biāo)準(zhǔn)：以正常的2倍體細(xì)胞為主，未見DI≥2.5非整倍體細(xì)胞、增生細(xì)胞占檢測細(xì)胞總數(shù)的＜5%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療近期有效率比較 治療結(jié)束后8周復(fù)查影像結(jié)果表明，觀察組患者其中CR 15例，PR 7例，SD 2例，PD無，治療RR為91.6%。對照組患者其中CR 9例，PR 8例，SD 4例，PD 2例，治療RR為73.9%。從研究結(jié)果來看，觀察組治療方案的臨床效果明顯優(yōu)于對照組，而且對照組患者無效率較高。見表1。

表1 兩組患者治療近期有效率比較

2.2 兩組患者DNA倍體指數(shù)分析 觀察組和對照組治療前患者DNA倍體指數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），但在治療后，兩組患者DNA倍體指數(shù)有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表2和表3。

2.3 相關(guān)檢查表現(xiàn) 治療結(jié)束8周后行核磁或者CT檢查以及DNA倍體分析，治療組患者治療前后相比，腫瘤病灶明顯消退，而對照組病灶消退不理想。治療前后兩組患者復(fù)查腫瘤標(biāo)志物，觀察組患者相關(guān)陽性標(biāo)記物較對照組也有明顯的降低，相關(guān)檢查結(jié)果提示，觀察組患者采用調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液在治療IIb期-IIIb期宮頸鱗癌的臨床療效有意義。

表2 兩組患者治療前DNA倍體比較

表3 兩組患者治療后DNA倍體比較

3 討論

宮頸癌是世界上公共健康問題之一，發(fā)病率已經(jīng)成為女性腫瘤的第二位。對于宮頸癌的治療應(yīng)根據(jù)分期進(jìn)行制定，對于早期（Ia期-Ib1期）可以行單獨手術(shù)或放療，對于局部晚期宮頸癌包括Ib2期-IVa期，需聯(lián)合多種治療手段以提高生存率[5]。

局部晚期宮頸癌患者選擇合適的治療方案是非常重要的，Pathy等[6]的相關(guān)研究表明，世界上大約有73%的宮頸癌患者都與放療治療相關(guān)，其中將近一半的患者使用單純放療方式，早期（Ia期-Ib1期）宮頸癌可以行放療治療或者手術(shù)，兩者效果相近。但對于局部晚期宮頸癌包括Ib2期-IVa期需聯(lián)合多種治療手段，隨著研究的不斷深入，化療逐漸在宮頸癌的治療中大范圍使用，尤其對于局部晚期宮頸癌應(yīng)用價值較好。化療能夠提高放療的敏感性，對于調(diào)強(qiáng)放療效果意義更大，Kaidar-Person等[7]的研究表明，同步放化療對宮頸鱗癌患者瘤體的消退明顯增加，Jelavlie等[8]的研究也表明，同步放化療對近期腫瘤的發(fā)生率及控制率也優(yōu)于單純放療化療不只可以抑制腫瘤細(xì)胞損傷的修復(fù)，還可以提高放療敏感度，對于宮頸癌患者的治療意義較大。有研究[9]表明，化療聯(lián)合放療可以提高局部晚期宮頸癌患者的生存率。所以調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療結(jié)合基因可能為宮頸癌的治療帶來很大的意義。

多學(xué)科綜合治療，已經(jīng)成為宮頸癌治療的趨勢[10]，本研究結(jié)果表明，調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液在治療IIb期-IIIb期宮頸鱗癌，治療結(jié)束8周后行核磁或CT檢查以及DNA倍體分析，治療組患者治療前后相比，腫瘤病灶明顯消退，而對照組病灶消退不理想。治療前后兩組患者復(fù)查腫瘤標(biāo)志物，觀察組患者相關(guān)陽性標(biāo)記物較對照組也有明顯的降低。觀察組RR為91.6%，對照組RR為73.9%。觀察組治療方案的臨床效果明顯優(yōu)于對照組。從兩組患者的DNA倍體定量分析，觀察組和對照組治療前患者DNA倍體指數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），但是在治療后，兩組患者DNA倍體指數(shù)有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。通過結(jié)果可知，觀察組患者采用調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液在治療IIb期-IIIb期宮頸鱗癌的臨床療效較佳。本研究利用了調(diào)強(qiáng)放療與化療聯(lián)合重組人P53腺病毒注射液對IIb期-IIIb期宮頸鱗癌進(jìn)行治療，也符合了目前局部晚期宮頸癌包括Ib2期-IVa期宮頸癌需聯(lián)合多種治療手段趨勢，但是對于宮頸癌的研究仍然需要繼續(xù)，希望能夠為患者帶來更加有價值的治療方式，讓患者從中獲得更多益處，減輕病魔帶來的傷害。

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Clinical efficacy of intensity modulated radiotherapy combined with chemotherapy combined with recombinant human P53 adenovirus injection in the treatment of stage IIb to IIIb cervical squamous cell carcinoma

Lin CUI1,Lin YANG2

1Anhui Medical University,Hefei 230000,China;2Department of Radiotherapy,the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230022,China

ObjectiveTo analyze the clinical efficacy of intensity modulated radiotherapy and chemotherapy combined with recombinant human P53 adenovirus injection in the treatment of cervical squamous cell carcinoma of stage IIb to IIIb.MethodsA total of 47 patients with stage IIb to IIIb cervical squamous cell carcinoma were randomly divided into observation group and control group.Patients in the observation group were given intratumoral injection of recombinant adenovirus P53 injection 1×1012-2×1012VP,72 h for intensity-modulated radiotherapy and chemotherapy,since the frist day,cisplatin 40 mg/m2intravenous drip was given every 7 days.Patients in the control group were not treated with recombinant human P53 adenovirus injection,but the other treatment was the same as the observation group.At the end of 8 weeks after treatment,the recent curative effect was evaluated,and quantitative analysis of the change of DNA ploidy index before and after radiotherapy in two groups were compared.ResultsThe recent rate of 24 cases in the observation group,15 cases (62.5%) with complete response (CR); 7 cases (29.1%) with partial response (PR); the response rate was 91.6%.The recent rate of 23 cases in the control group,9 cases (39.1%) with CR; 8 cases (34.8%) with PR; the response rate was 73.9%.The effective rate of the observation group was obviously better than that of the control group,the difference was statistically significant (P＜0.05).After treatment,two groups of patients were

DNA ploidy quantitative analysis,and the difference between the two groups was statistically significant (P＜0.05).Conclusions Intensity modulated radiation therapy and chemotherapy with recombinant human P53 adenovirus injection has significant clinical effect in the treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the cervix.The long-term effect needs to be further studied.

Intensity modulated radiation therapy; Concurrent chemotherapy; Recombinant human P53 adenovirus injection