去甲腎上腺素與多巴胺治療心源性休克安全性的Meta分析

金光勇,林樂清,周夢露,王斌,王白永

(杭州師范大學附屬醫院,浙江 杭州 310015,1.重癥醫學科;2.神經內科)

去甲腎上腺素與多巴胺治療心源性休克安全性的Meta分析

金光勇1,林樂清1,周夢露2,王斌1,王白永1

(杭州師范大學附屬醫院,浙江 杭州 310015,1.重癥醫學科;2.神經內科)

目的:系統評價去甲腎上腺素、多巴胺治療心源性休克(CS)的安全性.方法:檢索美國國立醫學圖書館(PubMed)、荷蘭醫學文摘(EMbase)、Cochrane library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫中關于去甲腎上腺素、多巴胺治療CS的臨床研究.根據納入、排除標準,兩名研究人員獨立進行篩選文獻、提取文獻資料及評估方法學質量,采用Review Manager 5.3軟件進行薈萃分析(Meta分析).結果:最終納入7項臨床研究共381例CS患者.Meta分析顯示:應用去甲腎上腺素治療CS,其28 d病死率是應用多巴胺者的0.54倍(RR=0.54,95%CI為0.37~0.80,P=0.002),其心律失常發生率是應用多巴胺者的0.27倍(RR=0.27,95%CI為0.16~0.48,P<0.001).結論:去甲腎上腺素治療CS較多巴胺有更好的安全性.

去甲腎上腺素;多巴胺;心源性休克;Meta分析

心源性休克(cardiogenic shock,CS)系心臟嚴重的泵功能障礙,嚴重的心輸出量降低,無法滿足機體器官組織代謝需要,表現為周圍循環衰竭和嚴重微循環功能障礙的一種臨床綜合征.CS患者預后較差,研究表明心肌梗死并CS者病死率高達40%[1].應用多巴胺(dopamine,DP)等血管活性藥物是目前臨床上CS的重要治療手段之一,近年來有研究結果顯示,與DP相比,去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)治療休克不會增加病死率且不良反應(主要為心律失常)事件發生率更低[2].然而這類研究目前多見于膿毒性休克[3-5],對于CS方面的研究相對較少且結論并不一致,這些都給一線臨床醫師帶來了很大的困惑.為了明確回答這一問題,本研究對NE和DP治療CS的安全性進行Meta分析,旨在為CS的臨床救治提供依據.

1 資料和方法

1.1 檢索方法 運用計算機檢索美國國立醫學圖書館(PubMed)、荷蘭醫學文摘(EMbase)、Cochrane library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫.中文檢索詞為多巴胺、去甲腎上腺素、心源性休克;英文檢索詞為dopamine、norepinephrine、noradrenaline、cardiogenic shock、cardiac shock、shock;檢索年限為上述數據庫建庫至2016年12月31日;檢索文章為隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)、非隨機對照研究、回顧性臨床研究,文章出版語言限定為中文或英文.同時追溯已獲文獻的參考文獻防止遺漏,數據不全時與原始文獻作者聯系.

1.2 文獻納入標準與排除標準 納入標準:①研究類型:國內外發表的臨床研究,包括RCT、非隨機對照研究等實驗性研究及回顧性臨床研究;②研究對象:CS患者,必要時CS診斷可參考2014年中國心力衰竭指南[6];③干預措施:研究組采用NE治療;對照組采用DP治療;④結局指標:主要結局指標為28 d病死率,次要指標為心律失常事件發生率.排除標準:①剔除"綜述""信件""病例報道""評論"等非實驗性研究;②剔除重復報告、質量差、報道信息過少、無法利用的文獻;③剔除未涉及CS、DP、NE的文獻;④剔除研究對象為非人類的動物實驗.

1.3 資料提取與文獻質量評價 由2名研究人員獨立進行數據提取,提取內容包括第一作者、發表年份、研究性質、干預措施、對照措施、平均年齡、樣本量、結局指標.質量評價按Cochrane干預措施系統評價手冊5.1.0版推薦的"偏倚風險評估"工具[7],分為隨機分配方法、隱蔽分組、盲法、結果數據完整性、選擇性報告結果和其他偏倚6方面內容,以"是"(低度偏倚)、"否"(高度偏倚)和"不清楚".如遇意見分歧,通過討論解決或由第三方研究人員進行仲裁解決.

1.4 統計學處理方法 采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件進行統計分析.采用I2檢驗進行納入文獻的異質性檢驗,若各納入文獻無異質性(I2<50%),采用固定效應模型進行Meta分析;若I2>50%,則采用隨機效應模型.二分類變量用RR和95%CI表達,連續變量用標準均數差(SMD)及其95%CI表達.比較各種處理后Meta分析的結果,觀察差異有無統計學意義,P<0.05為差異有統計學意義.采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚,當漏斗圖兩側對稱時提示不存在發表偏倚.

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經檢索得到文獻596篇,其中英文文獻344篇,中文文獻252篇;通過閱讀題目及摘要后,排除動物研究及其他不相關文獻,初篩得英文文獻30篇、中文文獻29篇;進一步閱讀文獻具體內容后排除重復文獻及無法提取相關研究數據的文獻,最終獲得中文文獻共7篇[8-14].

2.2 納入文獻基本特征 納入的7項研究均為關于NE與DP在CS中應用的臨床研究,包括1項回顧性研究[13]和6項前瞻性研究[8-12,14],其中有4項RCT[8-10,14]和2項非隨機對照研究[11-12];文獻報道時間從2011年至2016年,入選患者平均年齡為(60.1±11.3)歲. 所有研究數據均來自CS患者,見表1.

2.3 文獻質量評價 納入研究中4項采用了隨機分配方法[8-10,14],2項是否采用隨機分配方法不明確[11-12],1項未采用隨機分配方法[13];1項研究[14]明確表述了隱蔽分組,5項研究是否存在隱蔽分組不明確[8-12],1項研究無隱蔽分組[13];1項研究[14]應用盲法進行研究,5項研究是否應用盲法進行研究不明確[8-12],1項研究無盲法[13];所有納入研究在結果數據完整性、選擇性報告結果和其他偏倚3個方面未表現出明顯偏倚.

表1 關于NE與DP在CS中應用的7項臨床研究的基本特征

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NE與DP對CS患者28 d病死率的影響:5項納入研究[8,10-12,14]報道了NE素與DP應用于CS患者時28 d病死率的情況,入選患者的總28 d病死率為33.1%(86/260),其中NE組28 d病死率為23.0%(28/122),DP組28 d病死率為42.0%(58/138),二者差異有統計學意義(RR=O.54,95%CI為0.37~0.80,P=0.002),且Meta分析結果亦顯示5項研究間無異質性(I2=7%),見圖1.

2.4.2 NE與DP對CS患者心律失常發生率的影響:納入的7項研究[8-14]均報道了NE與DP應用于CS患者時心律失常發生的情況,入選患者的總心律失常發生率為17.6%(67/381),其中NE組心律失常發生率為7.6%(14/185),DP組心律失常發生率為27.7%(53/196),二者差異有統計學意義(RR=O.27,95%CI為0.16~0.48,P<0.001),且Meta分析結果亦顯示7項研究間無異質性(I2=0%),見圖2.

2.4.3 亞組分析:

2.4.3.1 前瞻性研究亞組分析:排除回顧性研究1項[13],僅對納入的6項前瞻性研究[8-12,14]進行心律失常發生率的Meta分析,結果顯示:入選患者的總心律失常發生率為17.3%(58/381),其中NE組心律失常發生率為8.3%(12/145),DP組心律失常發生率為28.6%(46/161),二者差異有統計學意義(RR=O.28,95%CI:0.15~0.51,P<0.001),且Meta分析結果亦顯示6項研究間無異質性(I2=0%),見圖3.

2.4.3.2 年齡亞組分析:通常將60歲以上的患者定義為老年人,3個納入研究[8,13-14]的患者平均年齡>60歲,另外4個納入研究[9-12]患者平均年齡<60歲,在此進行老年人與中年人的亞組分析:

圖1 NE與DP對CS患者死亡事件影響的Meta分析

圖2 NE與DP對CS患者心律失常事件影響的Meta分析

圖3 前瞻性研究中NE與DP對CS患者心律失常事件影響的Meta分析

老年患者28 d病死率亞組分析:2項納入的研究[8,14]報道了NE與DP應用于老年CS患者時28 d病死率的情況,入選患者的總28 d病死率為36.2%(25/69),其中老年NE組28 d病死率為24.3%(9/37),老年DP組28 d病死率為50%(16/32),二者差異有統計學意義(RR=O.48,95%CI為0.25~0.94,P=0.03),且Meta分析結果亦顯示2項研究間無異質性(I2=0%),見圖4.

中年患者28 d病死率亞組分析:3項納入的研究[10-12]報道了NE與DP應用于中年CS患者時28 d病死率的情況,入選患者的總28 d病死率為31.9%(61/191),其中中年NE組28 d病死率為22.4%(19/85),中年DP組28 d病死率為39.6%(42/106),二者差異有統計學意義(RR=O.57,95%CI為0.36~0.91,P=0.02),且Meta分析結果亦顯示3項研究間無異質性(I2=41%),見圖5.

老年患者心律失常發生率亞組分析:納入的3項研究[8,13-14]報道了NE與DP應用于老年CS患者時心律失常發生的情況,入選患者的總心律失常發生率為16.0%(23/144),其中老年NE組心律失常發生率為6.5%(5/77),老年DP組心律失常發生率為26.9%(18/67),二者差異有統計學意義(RR=O.24,95%CI:0.10~0.60,P=0.002),且Meta分析結果亦顯示3項研究間無異質性(I2=0%),見圖6.

中年患者心律失常發生率亞組分析:納入的4項研究[9-12]報道了NE與DP應用于中年CS患者時心律失常發生的情況,入選患者的總心律失常發生率為18.6%(44/237),其中中年NE組心律失常發生率為8.3%(9/108),中年DP組心律失常發生率為27.1%(35/129),二者差異存在統計學意義(RR=O.30,95%CI:0.15~0.60,P=0.0008),且Meta分析結果亦顯示4項研究間無異質性(I2=0%),見圖7.

2.4.3.3 廣義的CS患者心律失常發生率亞組分析:納入的研究中有5項研究[8,10-14]的研究對象為廣義的CS患者,入選患者的總心律失常發生率為18.5%(48/260),其中NE組心律失常發生率為8.2%(10/122),DP組心律失常發生率為27.5%(38/138),二者差異有統計學意義(RR=O.29,95%CI:0.15~0.56,P=0.0002),且Meta分析結果亦顯示5項研究間無異質性(I2=0%),見圖8.

圖4 NE與DP對老年CS患者死亡事件影響的Meta分析

圖5 NE與DP對中年CS患者死亡事件影響的Meta分析

圖6 NE與DP對老年CS患者心律失常事件影響的Meta分析

2.4.4 發表偏倚:漏斗圖可用于檢驗發表文獻的發表偏倚,結果表明,納入的文獻以合并效應量RR值為中心散開分布,完整地出現在圖上且均在倒置漏斗圖形內,兩側基本對稱,提示無明顯發表偏倚,見圖9-10.

圖7 NE與DP對中年CS患者心律失常事件影響的Meta分析

圖8 NE與DP對廣義CS患者心律失常事件影響的Meta分析

圖9 納入5項NE與DP用于CS患者研究中病死率的漏斗圖

圖10 納入7項NE與DP用于CS患者研究中心律失常發生率的漏斗圖

3 討論

CS是休克的常見類型之一,目前仍是臨床上的一大挑戰,其病死率較高[15],廣義的CS可由心肌梗死、心肌炎、惡性心律失常等多種心臟疾病引起,而狹義的CS僅指由心肌梗死引起者.血管活性藥物是CS患者重要的藥物治療之一,有增強心肌收縮力、改善組織器官灌注壓力的作用.通常認為,NE可加重CS患者的外周血管阻力,可能加重臟器缺血,不利于CS患者的預后,故早期有心力衰竭指南[16]未推薦應用NE治療CS;而DP一直是CS患者的一線血管活性藥物且既往認為DP有保護腎臟的作用.然而有研究[17]表明DP無腎臟保護作用;反之NE可提高腎臟灌注壓、有效濾過壓,可能存在腎臟保護作用[18].DE BACKER等[2]在2010年證實DP治療CS較NE增加了心律失常發生率,且NE不會增加CS的病死率,隨后出現的較多臨床研究均支持上述觀點.最新的歐洲心力衰竭指南[19]甚至將NE作為IIb級推薦寫入CS的治療推薦中.

本研究應用Meta分析方法系統評價了NE、DP對CS患者28 d病死率及心律失常發生率的影響.通過文獻檢索最終納入7項臨床研究(包括381例CS患者),基本上為前瞻性實驗性研究,其循證學證據等級較高,隨后進行合理的質量評價.Meta分析結果發現,采用NE治療CS較DP能降低心律失常發生率,這一結論與DE BACKER等[2]研究相符;另外,對于CS患者,應用NE者較應用DP者,其28 d病死率相對更低.通過亞組分析可發現,NE、DP對不同年齡(中年或老年)CS患者的病死率、心律失常發生率兩方面的影響類似;NE、DP對廣義的CS及狹義的CS在病死率、心律失常發生率方面影響類似.

綜上所述,本Meta分析結果表明,與應用DP相比,NE治療CS可降低28 d病死率,且在心律失常發生率更低,這一結論亦適用于不同年齡(中年或老年)CS患者、廣義的CS患者及狹義的CS患者.本研究尚存在一定局限性,首先,納入文獻語種限定為英文和中文,納入的英文文獻無法提取數據,故本研究的納入文獻均為中文文獻,可能會有其他語種的臨床研究沒有納入,存在潛在的發表偏倚;其次,納入的研究質量不高,隨機對照研究僅有4篇,各納入研究的研究對象缺少APACHE II評分等病情評估,在具體年齡、性別、給藥劑量、用藥時間等方面存在一定的臨床異質性,可能對分析結果產生潛在影響;再次,現有的納入文獻大部分僅研究了NE、DP對于CS患者病死率、心律失常發生率的影響,而對于CS患者血流動力學影響的研究極少,故尚需多中心、大樣本的隨機對照臨床研究來明確NE對于CS患者血流動力學、安全性及預后的影響.

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(本文編輯:趙翠翠)

Safety of norepinephrine versus dopamine in the treatment of cardiogenic shock: A meta-analysis

JIN Guangyong1, LIN Leqing1, ZHOU Menglu2, WANG Bin1, WANG Baiyong1. 1.Department of Intensive Care Unit, the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University, Hangzhou, 310015; 2.Department of Internal Neurology, the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University, Hangzhou, 310015

Objective:To systematically evaluate the safety of norepinephrine versus dopamine for the treatment of cardiogenic shock.MethodsClinical trials of norepinephrine versus dopamine in cardiogenic shock were selected from PubMed, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data and VIP Data.Study selection, assessment of methodological quality and data extraction were undertaken by two investigators separately, according to the inclusion and exclusion criteria. Meta analysis was performed using Review Manager 5.3 software.Results:A total of seven clinical trials with 381 patients were included. The results of this meta-analysis showed that norepinephrine for the treatment of cardiogenic shock reduced 28-day mortality by 0.54 times, compared to dopamine (RR=0.54, 95%CI: 0.37~0.80, P=0.002). The incidence rate of arrhythmia in norepinephrine group was 0.27 fold than that in dopamine group (RR=0.27, 95%CI: 0.16~0.48, P<0.001).Conclusion: Norepinephrine is safe in the treatment of patients with cardiogenic shock, compared to dopamine.

norepinephrine; dopamine; cardiogenic shock; meta-analysis

R541.6

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.10.011

2017-03-16

金光勇(1992-),男,浙江義烏人,碩士生.

林樂清,主任醫師,副教授,碩士生導師,Email:happylin67@126.com.