不同劑量鈣爾奇D 對維生素D缺乏的糖耐量減低患者胰島素抵抗的影響

謝 宇, 王 春, 姜 敏

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 老年醫學科, 江蘇 南京, 210008)

不同劑量鈣爾奇D對維生素D缺乏的糖耐量減低患者胰島素抵抗的影響

謝 宇, 王 春, 姜 敏

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 老年醫學科, 江蘇 南京, 210008)

目的探討不同劑量鈣爾奇D對維生素D缺乏的糖耐量減低(IGT)患者胰島素抵抗的影響。方法將糖耐量減低的116例患者根據維生素D水平分為維生素D充足組和維生素D缺乏組。再將維生素D缺乏組隨機分為常規劑量組(給予鈣爾奇D 1片/d)、雙倍劑量組(給予鈣爾奇D 2片/d)、對照組(不給予鈣爾奇D)。檢測血液生化指標，并計算穩態模型胰島素抵抗指數及穩態模型胰島素β細胞功能指數, 1年后復查。結果治療1年后, FBG、HbA1C、BMI、HOMA-IR、25 (OH)D均較治療前有明顯改善(P<0.05), 且與常規劑量相比較，雙倍劑量組的HbA1C、25 (OH)D改善更明顯(P<0.05)。將25 (OH)D水平作為因變量，將BMI、HbA1C等其他指標作為自變量，采取多元回歸分析顯示，血25 (OH)D水平與HOMA-β、Ca呈正相關，與HbA1C、FPG呈負相關。結論補充維生素D可以更好地改善維生素D缺乏的IGT患者胰島素抵抗狀況，且改善程度與維生素D劑量有相關性。

維生素D; 糖耐量減低; 胰島素抵抗; 劑量

維生素D是一種脂溶性維生素，可調節鈣磷代謝，在骨骼代謝、骨質形成方面起重要作用。研究[1-2]發現，維生素D缺乏參與到多種疾病的病理機制中。有研究[3-5]指出，維生素D通過改善胰島β細胞功能、外周組織的胰島素敏感性和脂質代謝，從而在一些慢性疾病中發揮重要的作用，如2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等。流行病學研究[6]表明，維生素D缺乏會增加機體胰島素抵抗，損傷胰島β細胞功能。本研究探討補充不同劑量鈣爾奇D對糖耐量減低(IGT)患者糖脂代謝及胰島素抵抗的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年12月—2015年6月在南京鼓樓醫院老年科進行體檢的IGT患者116例，其中男83例，女33例，平均年齡(57±5)歲。根據25 (OH)D水平分為VitD充足組和VitD缺乏組，再按隨機數字表法將VitD缺乏患者隨機分為常規劑量組36例，給予鈣爾奇D 1片/d(VitD 125 U/d+鈣600 mg); 雙倍劑量組38例，給予鈣爾奇D 2片/d(VitD 250 U/d+鈣1 200 mg); 對照組36例，未服藥。納入標準: IGT診斷符合1999年WHO診斷標準[即口服葡萄糖耐量試驗(OGTT) 2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L]。排除標準: ① 已患糖尿病; ② 有嚴重心、肝、腎疾病; ③ 近3個月曾服用VitD類藥物以及鈣劑; ④ 罹患惡性腫瘤; ⑤ 嚴重應激狀態。所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 方法

測量患者身高、體質量，計算體質量指數。空腹12 h后，進行OGTT試驗及胰島素釋放試驗，采用日立7600-020全自動生化分析儀檢測血糖、血脂、血鈣等指標。電化學發光法測定空腹及OGTT 2 h血清胰島素(2 hINS)、25 (OH)D水平，高效液相色譜法檢測HbA1c。具體操作方法參照說明書。計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖(FPG, mmol/L)×空腹胰島素(FINS, mU/L)/22.5, 以及穩態模型胰島素β細胞功能指數(HOMA-β)=FINS(mU/L)×20/[FPG(mmol/L)-3.5], 以評價胰島素敏感性和胰島β細胞功能。根據維生素D與成年人骨骼健康應用指南將 25 (OH)D<20 μg/L定為維生素D缺乏; 25 (OH)D≥20 μg/L定為維生素D充足。

VitD缺乏3組患者干預全程均給予一般治療(非藥物治療: 生活方式指導、健康教育)。常規劑量組在一般治療基礎上再加鈣爾奇D片1片/d(VitD 125 U/d)。雙倍劑量組: 在一般治療基礎上再加鈣爾奇D片2片/d(含VitD 250 U/d)。對照組僅給予一般治療。鈣爾奇D為美國惠氏制藥有限公司生產，飯后服用。

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行數據統計分析，采用Shapiro-Wilk法進行正態性檢驗，對正態分布的計量資料用均數±標準差表示，對非正態分布的計量資料進行對數轉換成正態分布的資料后進行分析; 兩組間采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，若P<0.05, 則進一步采用LSD-t檢驗進行兩兩比較。采用多元回歸分析進行相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

本研究共納入116例IGT患者，其中110例患者為25 (OH)D不足，僅有6例患者25 (OH)D充足。2組的年齡、BMI、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素水平(FINS)、餐后2 h胰島素水平(2 hINS)、糖化血紅蛋白(HBA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較，差異均無統計學意義(P>0.05), 但25 (OH)D不足組患者BMI、FBG、HBA1c等均高于25 (OH)D充足組。見表1。

表1 維生素D充足與維生素D缺乏IGT患者的一般資料比較

2.2 維生素D缺乏組治療前一般情況比較

110例25(OH)D缺乏的IGT患者隨機分為常規劑量組、雙倍劑量組、對照組。在給予治療前，對各組指標進行比較，其年齡、BMI、25 (OH)D、FBG、FINS、2 hINS、Ca、HBA1c、HOMA-IR、HOMA-β、LDL-C均無顯著差異(P>0.05), 而HDL-C有顯著差異(P<0.05)。見表2、3。

表2 維生素D缺乏組干預前各指標一般情況比較

表3 維生素D缺乏組干預前臨床指標比較

2.3 維生素D缺乏組治療后各指標變化情況

常規劑量組和雙倍劑量組分別每日給予鈣爾奇D 1片/d和2片/d治療，對照組不予鈣爾奇D, 治療1年后, 2組鈣爾奇D治療患者BMI、FBG、HBA1c、LDL-C、25 (OH)D、HOMA-IR、HOMA-β均較對照組有顯著改善(P< 0.05)。雙倍劑量組的25 (OH)D及HBA1c改善較常規劑量組更為顯著(P<0.05), 其余指標在2組中未見顯著性差異。見表4。

2.4 25(OH)D 與各指標相關性分析

以25(OH)D為因變量，以年齡、BMI、FBG、FINS、2 hINS、HBA1c、Ca、LDL-C、HOMA-IR、HOMA-β為自變量，行多元回歸分析。結果顯示，血25 (OH)D與FBG、HBA1c呈顯著負相關(r=-0.248、-0.298,P<0.01), 與HOMA-β、Ca呈顯著正相關(r=0.253、0.495,P<0.01), 見表5。

表4 維生素D缺乏組干預前后各指標變化情況

與治療前比較, *P<0.05; 與常規劑量組比較, #P<0.05。

表5 25(OH)D與各指標的相關性分析

3 討 論

當前社會糖尿病的發病越來越普遍，其中2型糖尿病約占糖尿病患者數的90%，且隨年齡增長，其發病率逐漸增加[7]。目前認為，胰島素抵抗是糖尿病早期表現，也是導致糖尿病的重要發病機制之一。維生素D是調節骨代謝和鈣平衡的重要激素類物質，而流行病學研究[8]發現, 2型糖尿病患者普遍存在維生素D缺乏。有研究[8-9]發現，血清25 (OH)D水平與2型糖尿病及糖尿病前期的患病率呈負相關，補充維生素D可降低2型糖尿病的發生風險并能改善糖尿病患者的血糖水平[10]。研究發現，短時間(7 d)補充維生素D, 不能改善空腹血糖及胰島素敏感性。

本研究發現, 116例IGT患者中有110例 25 (OH)D水平低于20 ng/mL, 占總人數的94%, 提示IGT患者出現維生素D缺乏的現象非常普遍。將維生素D不足組與維生素D充足組比較發現，維生素D不足組的BMI、HbA1C值均高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。有流行病學研究[11]提示，維生素D缺乏會增加機體胰島素抵抗，損傷胰島β細胞功能。有研究[12]指出許多2型糖尿病患者的體質量指數(BMI)增高，而血清25(OH)D水平與體內脂肪含量和BMI呈反比。

國外研究[13-15]發現，維生素D缺乏的人群中2型糖尿病的患病率明顯增高，而維生素D有促進胰島素分泌的作用，從而改善胰島素抵抗、改善血糖水平。但既往研究鮮有補充不同劑量維生素D之間比較，故無法判斷維生素D與血糖水平是否為劑量依賴性。本研究對維生素D缺乏的IGT患者補充鈣爾奇D 1片(常規劑量組)，治療1年后, FBG、HbA1C、BMI、HOMA-IR、25 (OH)D均較治療前有顯著改善(P<0.05), 而維生素D缺乏的IGT患者補充鈣爾奇D2片(雙倍劑量組)，治療1年后FBG、HbA1C、BMI、HOMA-IR、LDL-C、25 (OH)D均較治療前有顯著改善(P<0.05)。與常規劑量比較，雙倍劑量組的HbA1C、25 (OH)D改善更顯著(P<0.05)。由此可見，補充維生素D可以降低胰島素抵抗，促進患者血糖穩定，并提示血糖水平可能與維生素D劑量有關。但雙倍劑量組與常規劑量組比較, HOMA-IR改善無顯著差異，可能與研究時間及樣本量有關。

本研究對已明確為 IGT 的患者血清 25 (OH)D 水平與代謝指標進行了相關性分析，結果發現25 (OH)D水平與 FBG、HBA1c呈負相關，而與 HOMA-B、Ca呈正相關，提示維生素D缺乏可能是導致胰島素分泌減少及血糖紊亂的危險因素之一。這可能與胰島素為鈣依賴性分泌有關，活性維生素D可增加鈣離子的吸收，而維生素D缺乏可使鈣離子通道關閉，直接減少胰島素的合成和分泌，使葡萄糖介導的胰島素釋放受損。本研究使用的鈣爾奇D除了包含有活性的VitD以外，還包含一定量的鈣劑。研究[16]指出，對有糖尿病高危因素的患者補充維生素D(2 000 IU/d)聯合鈣劑(800 mg/d), 與維生素D(2 000 IU/d)聯合安慰劑，得出維生素D在改善HBA1c中起到關鍵性作用，而非鈣劑。本研究發現，常規劑量組治療前血鈣水平2.28 mmol/L, 治療后2.46 mmol/L, 雙倍劑量組血鈣水平2.25 mmol/L, 治療后2.53 mmol/L, 治療后血清鈣均較前有所升高，但無顯著差異。

綜上所述，對于維生素D缺乏的IGT患者，補充鈣爾奇D可以更好的改善胰島素抵抗況，促進血糖的平穩，且鈣爾奇D雙倍劑量其改善血糖效果更顯著。

[1] G?ring H, Koshuchowa S. Vitamin D Deficiency in Europeans Today and in Viking Settlers of Greenland[J]. Biochemistry (Mosc), 2016, 81(12): 1492-1497.

[2] Lardner A L. Vitamin D and hippocampal development-the story so far [J]. Front Mol Neurosci, 2015, 8: 58-64.

[3] Harris S S. Does vitamin D deficiency contribute to increased rates of cardiovascular disease and type 2 diabetes in African Americans？[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93: 1175-1178.

[4] Ganji V, Zhang X, Shaikh N, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with prevalence of metabolic syndrome and various cardiometabolic risk factors in US children and adolescents based on assay-adjusted serum 25-hydroxyvitamin D data from NHANES 2001-2006[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 94: 225-233.

[5] Kim S M, Lutsey P L, Michos E D. Vitamin D and Cardiovascular Disease: Can Novel Measures of Vitamin D Status Improve Risk Prediction and Address the Vitamin D Racial Paradox[J]. Curr Cardiovasc Risk Rep, 2017, 11(1): 528-537.

[6] Khan H, Kunutsor S, Franco OH, et al. Vitamin D, type 2 diabetes and other metabolic outcomes: a systematic review and meta -analysis of prospective studies[J]. Proc Nutr Soc, 2013, 72(1): 89-97.

[7] Zhang R, Li B, Gao X, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and the risk of cardiovascular disease: dose-response meta-analysis of prospective studies[J]. Am J Clin Nutr, 2017: 140392-14039.

[8] Liu J, Tan H, Jeynes B. Serum 25 ( OH) vitamin D level, femurlength, and risk of type 2 diabetes among adults[J]. Appl Physiol Nutr Metab, 2011, 36( 2): 264-270.

[9] Nam H, Kim H Y, Choi J S, et al. Association between Serum 25-hydroxyvitamin D Levels and Type 2 Diabetes in Korean Adults[J]. Chonnam Med J, 2017, 53(1): 73-77.

[10] Nikooyeh B, Neyestani T R, Farovid M, et al. Daily consumption of vitamin D or vitamin D + calcium-fortified yogurt drink improve dglycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clini-cal trial[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93( 4): 764-771.

[11] Khan H, Kunutsor S, Franco O H, et al. Vitamin D, type 2 diabetes and other metabolic outcomes: a systematic review and meta -analysis ofprospective studies[J]. Proc Nutr Soc, 2013, 72(1): 89-97.

[12] Vimaleswaran K S, Berry D J, Lu C, et al. Causal relationship between obesity and vitamin D status: bi-directional Mendelian randomization analysis of multiple cohorts[J]. PLo S Med, 2013, 10 (1): e1001383-1001389.

[13] Boucher B J. Vitamin D insufficiency and diabetes risks[J]. Current drug targets, 2011, 12(1): 61-87.

[14] Wimalawansa S J. Associations of vitamin D with insulin resistance, obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2016: 30253-30259.

[15] Wang Y, He D, Ni C, et al. Vitamin D induces autophagy of pancreatic β-cells and enhances insulin secretion[J]. Mol Med Rep, 2016, 14(3): 2644-2650.

[16] Marques-Vidal P, Vollenweider P, Guessous I, et al. Serum Vitamin D Concentrations Are Not Associated with Insulin Resistance in Swiss Adults[J]. J Nutr, 2015, 145(9): 2117-2122.

EffectsofdifferentdosesofCaltrateDsupplementationoninsulinresistanceinpatientswithimpairedglucosetoleranceandvitaminDdeficiency

XIEYu,WANGChun,JIANGMing

(DepartmentofGeriatrics,AffiliatedDrumTowerHospitalofMedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing,Jiangsu, 210008)

ObjectiveTo observe the effects of different doses of Caltrate D supplementation on insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance(IGT) and vitamin D deficiency.MethodsA total of 116 IGT patients were divided into vitamin D sufficient group and vitamin D deficient group based on vitamin D level. And vitamin D deficient group were randomly divided into conventional dose group(Caltrate D for one tablet daily), double doses group(Caltrate D for tablet daily) and control group(without Caltrate D). The blood biochemical indicators was detected, HOMA-IR, HOMA-β were calculated, and the patients were reexamined after one year.ResultsAfter one year of treatment, FBG, HbA1C, BMI, HOMA-IR, 25 (OH) D were significantly improved compared with treatment before (P<0.05), and compared with the single dose, the double doses group had better improvement in HbA1C, 25 (OH) D. Taking the 25 (OH) D level as a dependent variable, BMI, HbA1C, and other indicators as independent variables, multiple regression analysis showed that blood 25(OH) D level was positively correlated with HOMA-β and Ca, and negatively correlated with HbA1C and FPG.ConclusionVitamin D supplementation can improve insulin resistance for patients with impaired glucose tolerance and vitamin D deficiency, and the degree of improvement is correlated with vitamin D doses.

vitamin D; impaired glucose tolerance; insulin resistance; dose

R 458

A

1672-2353(2017)19-059-04

10.7619/jcmp.201719017

2017-04-16

江蘇省南京市醫學科技發展項目(YKK12052)

姜敏