凝血酶原片段1+2、血漿D-二聚體對惡性腫瘤PICC相關性血栓形成的影響

原 娜, 王 磊

(河北北方學院附屬第一醫院, 河北 張家口, 075000)

凝血酶原片段1+2、血漿D-二聚體對惡性腫瘤PICC相關性血栓形成的影響

原 娜, 王 磊

(河北北方學院附屬第一醫院, 河北 張家口, 075000)

目的通過檢測惡性腫瘤患者PICC置管術后F1+2與D-Dimer的變化，探討二者對PICC相關性血栓形成的影響。方法選取207例PICC置管的惡性腫瘤患者，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)分別檢測F1+2及D-Dimer。根據是否發生PICC相關性血栓形成分為血栓形成組和對照組。結果207例惡性腫瘤PICC相關性血栓形成的發生率為15.9%, F1+2與D-Dimer分別與臨床分期有相關性(r=0.284、0.560,P<0.05), 與年齡、性別、腫瘤部位及放化療無相關性(P>0.05); 與對照組相比，血栓組F1+2、D-Dimer均顯著升高(P<0.05); F1+2與D-Dimer呈正相關性(r=0.963,P=0.00); 多因素Logistic分析顯示F1+2、D-Dimer是惡性腫瘤PICC相關性血栓形成的獨立危險因素。結論腫瘤患者F1+2及D-Dimer水平與臨床分期有關，二者升高對PICC相關性血栓形成的早期診斷可能具有一定的臨床價值。

凝血酶原片段1+2; 血漿D-二聚體; 經外周靜脈穿刺中心靜脈置管; 血栓形成; 惡性腫瘤

目前，惡性腫瘤已成為影響人類健康的重要原因。經外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)成為腫瘤患者長期輸液或輸注化療藥物的主要途徑之一，但是PICC相關性血栓形成也引起臨床醫師的廣泛關注。有研究[1]報道，腫瘤患者發生深靜脈血栓的危險因素包括腫瘤本身、治療情況及患者自身因素等，其中腫瘤細胞引起凝血功能的改變成為目前研究的主要趨勢。腫瘤細胞不僅促進凝血酶的發生，還加速纖維蛋白的形成。凝血酶原片段1+2(F1+2)反映了因子Xa復合物的活性，是凝血酶原被激活的特異性分子標志物[2]。血漿D-二聚體(D-Dimer)是交聯纖維蛋白水解的產物，其水平的升高在一定程度上反映出機體纖溶活性的增強[3]。本研究探討惡性腫瘤患者F1+2和D-二聚體水平的變化對PICC相關性血栓形成的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2015年1月在河北北方學院附屬第一醫院放療科住院的有病理證實的初次置管、無血栓史、無心腦血管疾病、無糖尿病及血液病、同步放化療的惡性腫瘤患者207例。年齡為 20～70歲，中位數為50歲; 女128例，男79例; 食管癌30例，肺癌36 例，宮頸癌87例，鼻咽癌 35 例，下咽癌19例; 根治性同步放化療126例，術后同步放化療81例; ⅡB/Ⅲ期89例, Ⅳ期118例。根據是否發生PICC相關性血栓形成分為血栓形成組33例和對照組174例。

1.2 PICC置管材料及放化療情況

PICC管均采用美國巴德公司生產的三向瓣膜式PICC, 型號7617405, 規格4Fr。具有PICC操作資質的副主任護師進行操作，在 B 超引導下選擇貴要靜脈行PICC置管術。

放療設備: 醫用直線加速器、KV級錐形束斷層掃描圖像CT(kV- CBCT)和iviewGT實時圖像驗證系統均為醫科達公司。不同部位的腫瘤按中國醫學科學院培訓的靶區勾畫，劑量符合NCCN指南要求，采用調強放療。同步化療方案: 單藥順鉑40 mg/m2, 第1天, 1周/次，共5次; 或順鉑100 mg/m2, 第1天, 3周/次，共2次; 或含鉑類方案，包括依托泊苷50 mg/m2, 第1～5天、29～33天+順鉑 50 mg/m2, 第1、8，29、36天, 4周/次，共2次；或紫杉醇135 mg/m2, 第1天+順鉑30 mg/m2, 第1～4天, 3周/次，共2次。

1.3 檢測方法

采集PICC置管后1 d、拔管后1 d及靜脈血栓形成后1 d的空腹靜脈血，置入9∶1的109 mmol/L檸檬酸鈉抗凝管中，血液標本以1 500～2 500 r/min離心15 min, 分離血漿。F1+2和D-Dimer體檢測: 采用奧地利Anthos 公司的全自動酶聯免疫分析儀，試劑均為上海江萊生物科技有限公司產品。確定靜脈血栓的方法是根據患者的臨床癥狀，經血管彩色多普勒超聲確診。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0 統計軟件，組間比較采用t檢驗，組內多樣本比較采用方差分析，采用Pearson行相關性分析; Logistic回歸分析方法對可能影響血栓形成的因素進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 F1+2、D-Dimer與臨床特征的關系

207例惡性腫瘤患者PICC置管后, F1+2與臨床分期顯著相關(r=0.284,P<0.05)，與年齡(r=0.160)、性別(r=0.150)、放化療(r=0.022)、腫瘤部位(r=0.110)無顯著相關性(P>0.05)。D-Dimer與臨床分期有顯著相關性(r=0.560,P<0.05), 與年齡(r=0.049)、性別(r=0.004)、放化療(r=0.075)、腫瘤部位(r=0.021)無顯著相關性(P>0.05)。見表1、2。

表1 F1+2、D-Dimer與臨床特征的關系

表2 F1+2、D-Dimer與腫瘤部位的關系

2.2 F1+2、D-Dimer在2組的差異分析

惡性腫瘤患者PICC置管后血栓形成的發生率為15.9%(33/207)。F1+2、D-Dimer在血栓組中的水平顯著高于對照組(P<0.05); Pearson分析發現F1+2與D-Dimer呈顯著正相關性(r=0.963,P=0.00)。見表3。

表3 F1+2、D-Dimer在血栓組與對照組的比較

與對照組比較, *P<0.05。

2.3 F1+2、D-Dimer對PICC相關性血栓形成的危險因素的分析

惡性腫瘤患者PICC置管術后，將F1+2、D-Dimer作為自變量，是否發生血栓作為因變量，進行多因素Logistic分析，結果顯示F1+2、D-Dimer是惡性腫瘤PICC相關性血栓形成的獨立危險因素。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析PICC相關性血栓形成的危險因素

3 討 論

惡性腫瘤是PICC發生上肢深靜脈血栓的危險因素，其發生率差異較大, Liu[4]研究高達50%, 認為約25%置管后11 d發生無癥狀性血栓形成。本研究發現PICC置管相關性血栓形成的概率為15.9%, 與Luo[5]結果相一致。這與研究納入和確診標準有關。本研究排除心腦血管疾病、血液疾病等干擾因素，確診血栓形成包括癥狀和多普勒超聲結果，可稱為癥狀性血栓形成。

關于F1+2與腫瘤患者PICC相關性血栓形成的研究較少。Mehmet Eser研究深靜脈血栓時發現，與非腫瘤患者相比，胃癌中F1+2水平顯著升高，表明F1+2水平升高，胃癌患者體內處于高凝狀態，發生靜脈血栓的概率增加，可作為預測腫瘤患者靜脈血栓形成的獨立指標[6]。本研究在惡性腫瘤PICC相關性血栓形成中也發現F1+2升高，進一步發現F1+2水平在血栓組更高，考慮與PICC置管有關。PICC穿刺不僅可直接造成血管壁的損傷，其導管還可影響局部血流狀態的改變，易誘發凝血及纖溶的改變，促進血栓形成。本研究還發現, F1+2的水平與惡性腫瘤臨床分期有相關性，這與Alevizopoulos研究結果一致[7]。提示腫瘤患者中F1+2持續高水平，可能代表腫瘤負荷越重，腫瘤患者預后越差。Alevizopoulos進一步發現F1+2與腎癌、膀胱癌和前列腺癌等部位無顯著差異，本研究也發現F1+2與腫瘤部位無關。提示腫瘤患者PICC置管后誘發機體血栓形成與腫瘤的原發部位無關。

多數研究[8-9]表明隨著血漿D-二聚體水平的升高，惡性腫瘤患者發生血栓的概率增加，認為與TFP通路抑制有關。本研究發現PICC置管后血栓組血漿D-二聚體高于對照組，與Cihan Ay[10]研究相似，認為腫瘤細胞分泌一種組織因子，可導致凝血及纖溶系統失衡，凝血可阻礙周圍的腫瘤細胞免于自然殺傷細胞的殺滅，進一步加速腫瘤浸潤及腫瘤轉移等一系列病理性改變。本研究還發現血漿D-二聚體與臨床分期有相關性，與年齡、性別、不同部位的腫瘤、治療情況無相關性。有研究[11]顯示PICC置管后，血漿D-二聚體隨惡性腫瘤分期的升高而上升，認為PICC上調D-二聚體水平的危險因素是腫瘤Ⅳ期。因此，血漿D-二聚體作為腫瘤與凝血、纖溶關系的替代指標，其水平的升高不僅作為惡性腫瘤發生靜脈血栓的預測指標，且可代表惡性腫瘤發展和不良預后的指標。

有研究[12]報道，惡性腫瘤患者化療后, F1+2和血漿D-二聚體呈正相關，接受抗凝治療后F1+2和血漿D-二聚體的水平呈下降趨勢。Cihan Ay[13]研究惡性腫瘤與靜脈血栓的關系中，發現F1+2升高的患者并發靜脈血栓的風險比為2.0, 血漿D-二聚體升高的患者并發靜脈血栓的風險比為1.8, F1+2和血漿D-二聚體同時升高，發生靜脈血栓的風險增高3.6倍。本研究發現PICC置管術后，隨著F1+2水平的升高，血漿D-二聚體水平也升高。多因素Logistic回歸分析提示惡性腫瘤F1+2升高發生PICC相關性血栓形成的風險增加1倍，血漿D-二聚體升高風險增加6倍，可作為惡性腫瘤PICC相關性血栓形成的獨立危險因素，對早期PICC相關性血栓形成有一定的預測價值。

綜上所述, PICC置管術后，腫瘤患者F1+2及血漿D二聚體水平與臨床分期有關，可望成為判斷臨床預后的指標。二者的升高對相關性血栓形成的早期診斷可能具有一定的臨床價值。

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Impactofprothrombinfragment1+2andD-Dimeronperipherallyinsertedcentralcatheterassociatedthrombosisincancerpatients

YUANNa,WANGLei

(FirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075000,China)

ObjectiveTo detect and investigate the changes of F1+2 and D-Dimer in peripherally inserted central catheter(PICC) cancer patients, and their effect on PICC associated thrombosis.MethodsA total of 207 cancer patients with PICC were selected and F1+2, D-Dimer were examined using Enzyme-linked immunoassay(ELISA). And they were divided into thrombosis group and control group according to PICC associated thrombosis occurrence condition.ResultsThe incidence rate of PICC associated thrombosis in 207 malignant tumor was 15.9%. F1+2 and D-Dimer were correlated with clinical stage (r=0.284 &r=0.560,P<0.05), but was not correlated with age, sex, site of tumor and concurrent radiochemotherapy, respectively (P>0.05). Compared with control group, the levels of F1+2, D-Dimer were significantly increased in thrombosis group(P<0.05), and F1+2 was positively correlated with D-Dimer(r=0.963,P=0.00). The multi-factor logistics analysis showed that F1+2, D-Dimer were independent risk factors for the PICC associated with thrombosis in cancer patients.ConclusionThe levels of F1+2, D-Dimer were closely related with clinical staging, and the increase of F1+2, D-Dimer the clinical indicators for early diagnosis of PICC associated thrombosis.

prothrombin fragment F1+2; serum D-Dimer; peripherally inserted central catheter; thrombosis; cancer

R 730.2

A

1672-2353(2017)19-024-03

10.7619/jcmp.201719007

2017-04-28

河北省張家口市科學技術和地震局科學技術與發展計劃自籌經費項目(1421129D)