不典型膜性腎病與特發性膜性腎病的臨床特征與病理改變比較

高良云 翟曉玲 裘怡 程曉霞

不典型膜性腎病與特發性膜性腎病的臨床特征與病理改變比較

高良云 翟曉玲 裘怡 程曉霞

目的比較不典型膜性腎病（AMN）與特發性膜性腎病（IMN）的臨床特征與病理改變，以助于鑒別診斷。方法 選取臨床資料完整、初發初治AMN患者79例（AMN組），IMN患者134例（IMN組）。比較兩組患者一般資料及臨床表現、實驗室檢查結果、腎臟病理學檢查結果。結果 與IMN組比較，AMN組患者年齡較小、腎病綜合征發生率較高（均P＜0.05）。兩組患者性別、體重、BMI及高血壓、急性腎損傷、血栓和栓塞發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。與IMN組比較，AMN組患者尿RBC、24h尿蛋白定量、尿NAG、血清D-二聚體較高，血清白蛋白較低（均P＜0.05）。兩組患者血清TC、TG、血尿酸、Cr、ANA陽性率、HBsAg陽性率、HBeAg陽性率、IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP、eGFR比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組患者腎小球硬化比例比較差異無統計學意義（P＞0.05），但AMN組患者腎小管間質急性、慢性病變均較重（均P＜0.05）。AMN組患者腎組織IgA、IgM、C4、C1q、IgG1、IgG2、IgG3陽性率均高于IMN組（均P＜0.05），IgG4、PLA2R陽性率均低于IMN組（均P＜0.05）。AMN患者在系膜區、基底膜部位比IMN患者更易出現電子致密物沉積（P＜0.05）。結論 AMN患者在臨床特征和病理改變上均與IMN存在差異，提示AMN的發病機制及疾病預后可能不同于IMN。

不典型膜性腎病 特發性膜性腎病 臨床病理特征

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是慢性腎臟病常見的病理類型，按病因及病理特征可分為特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）、繼發性膜性腎病（secondary membranous nephropathy，SMN）和不典型膜性腎病（atypical membranous nephropathy，AMN）。其中SMN是指存在明確繼發原因，且在免疫沉積、細胞增生等方面的病理改變都與IMN存在明顯的差異，容易與IMN鑒別；而AMN則不然，其病理改變與SMN相似，但病因不明確，由于其臨床特征與IMN有許多相似之處，較難與IMN鑒別。目前認為AMN、IMN在發病機制上存在較大差異，兩者的正確鑒別對臨床治療、評估預后有重要意義[1]。但國內外對AMN的研究較少，缺少大規模的臨床研究，為此本研究回顧隨訪時間≥12個月的AMN患者臨床資料，分析其臨床與病理特征，與同樣隨訪時間≥12個月的IMN患者進行比較，旨在為臨床加深對AMN的認識提供參考，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年1月至2015年12月在本院腎內科住院治療并行腎穿刺活檢，明確診斷為AMN患者79例（AMN組），IMN患者134例（IMN組）。所有患者均符合隨訪≥12個月、臨床資料完整、初發初治的納入標準。

1.2 方法 回顧并比較兩組患者一般資料及臨床表現、實驗室檢查結果、腎臟病理學檢查結果。

1.2.1 一般資料及臨床表現 包括患者性別、年齡、體重、身高、血壓等基線資料及急性腎損傷、血栓和栓塞、腎病綜合征等并發癥。

1.2.2 實驗室檢查結果 包括患者尿RBC計數、24h尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、血清白蛋白、TC、TG、D-二聚體、尿酸、肌酐（Cr）、抗核抗體（ANA）、HBsAg、HBeAg、IgG、IgA、IgM、C3、C4、C 反應蛋白（CRP）等，并應用MDRD公式估算腎小球濾過率（eGFR）。

1.2.3 腎臟病理學檢查結果 所有患者腎組織均進行常規光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。光鏡常規需行HE、PAS、PASM及MASSON染色。免疫熒光檢查采用冷凍切片，觀察腎組織IgA、IgG亞型、IgM、C3、C1q的沉積強度、部位及抗足細胞表面的磷脂酶抗體（PLA2R）強度。電鏡觀察有無電子致密物沉積，電子致密物沉積部位。腎臟病理小管間質急慢性病變評分[2]：將小管間質急性、慢性病變分別進行分級，無病變、輕度（間質累及范圍＜25%）、中度（累及范圍25%～49%）、重度（累及范圍＞49%）。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件；正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，兩組比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及臨床表現比較 見表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床表現比較

由表1可見，與IMN組比較，AMN組患者年齡較小、腎病綜合征發生率較高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者性別、體重、BMI及高血壓、急性腎損傷、血栓和栓塞發生率比較差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。

2.2 兩組患者實驗室檢查結果比較 見表2。

由表2可見，與IMN組比較，AMN組患者尿RBC較高、24h尿蛋白定量、尿NAG、D-二聚體較高，血清白蛋白較低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者TC、TG、血尿酸、血清 Cr、eGFR、血清 ANA 陽性率、血清HBsAg陽性率、血清 HBeAg陽性率、IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者腎組織病理學檢查結果比較

2.3.1 光鏡檢查結果比較 見圖1（插頁）、表3。

由圖1、表3可見，兩組患者腎小球病變均較輕微，球性硬化比例比較差異無統計學意義（P＞0.05），但AMN組患者腎小管間質急性、慢性病變均較重，中、重度病變的比例高于IMN組（均P＜0.05）。

2.3.2 免疫熒光檢查結果比較 見圖2（插頁）、表4。

由圖 2、表 4可見，AMN 組患者 IgA、IgM、C4、C1q、IgG1、IgG2、IgG3陽性率均高于 IMN 組（均 P＜0.05），IgG4、PLA2R陽性率均低于IMN組（均P＜0.05）。兩組患者C3陽性率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖1 兩組患者腎組織光鏡檢查所見（a:AMN組；b：IMN組；MASSON染色，×100）

圖2 兩組患者腎組織免疫熒光檢查所見（a:AMN組C1q陽性；b：AMN組IgG4陽性；c:AMN組PLA2R陽性；d:IMN組C1q陽性；e:IMN組IgG4陽性；f:IMN組PLA2R陽性）

圖3 兩組患者腎組織電鏡檢查所見（a:AMN組；b：IMN組；×4000）

2.3.3 電鏡檢查結果比較 見圖3（插頁）、表5。

由圖3、表5可見，AMN、IMN組患者均可見上皮下電子致密物沉積，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。但AMN患者在系膜區、基底膜部位比IMN患者更易出現電子致密物沉積，且兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者實驗室檢查結果比較

表3 兩組患者腎組織光鏡檢查結果比較

表4 兩組患者腎組織免疫熒光檢查結果比較[例（%）]

表5 兩組患者腎組織電鏡檢查結果比較[例（%）]

3 討論

MN是慢性腎臟病的常見病理類型，隨著腎組織活檢技術的推廣及病理學診斷水平的提高，其檢出率也逐年上升。根據本院數據統計顯示，IMN和AMN患病例數逐年升高。由于AMN和IMN在臨床與病理表現具有相似性，故早期有學者將AMN歸為IMN[3]。現臨床認為AMN發病機制、臨床以及病理有別于IMN和SMN，應屬于獨立的一種MN類型[4]，且其在治療及預后方面也存在較大差異，因此尋找可靠的AMN臨床與病理的鑒別診斷指標意義重大。

本研究選取隨訪時間均≥12個月的AMN患者與IMN患者進行比較，結果顯示，兩組患者中男性比例均大于女性，但組間比較無統計學差異，這與既往文獻報道[5-6]一致；AMN患者發病年齡較IMN患者小，多集中在41～50歲之間。雖然本研究發現兩者在血栓和栓塞及急性腎損傷發生率上差異并無統計學意義，但AMN患者24h尿蛋白定量水平、D-二聚體較IMN患者高，且血清白蛋白水平較IMN患者低，這提示AMN患者發生血栓栓塞并發癥風險可能較IMN患者高，因此臨床加強預防血栓栓塞的抗凝治療是必要。

本研究還發現，AMN組患者尿RBC高于IMN組，這種差異可能與AMN組患者腎臟病理有多種免疫球蛋白沉積以及系膜細胞增生等改變有關，而IMN患者病理多無上述改變。盡管如此，兩組患者腎病綜合征發生率均不足50%，這與文獻報道70%～85%IMN表現為腎病綜合征相差較大[7]。因此臨床上對年齡在40歲以上，表現為非腎病性大量蛋白尿，伴或不伴血尿者，均應行腎活檢，除外MN的可能，尤其是伴有血尿者，還需排除AMN。

臨床普遍認為，AMN存在繼發原因的可能性大，如自身免疫性疾病、乙型肝炎、腫瘤、藥物及毒物。部分AMN患者在后期的隨訪過程中，可能出現系統性紅斑狼瘡的特征性表現，或一些免疫指標出現陽性結果以及腫瘤發現等[8]。本研究中兩組患者血清ANA陽性率比較雖無統計學差異，但AMN的ANA陽性率還是大于IMN組患者；結合免疫熒光檢查，與IMN相比，AMN更易出現多種免疫球蛋白和補體免疫熒光的陽性，甚至出現“滿堂亮”表現，且熒光強度更強，電鏡檢查則提示多處電子致密物沉積，包括上皮下、系膜區及基底膜。既往研究認為IMN的IgG亞型以IgG4為主[9-11]，本研究也證實IMN組IgG4表達的陽性率遠高于其他亞型。而AMN則表現為多種IgG亞型混合沉積，目前認為是由于不同病因的MN各自參與的免疫途徑不同，但尚缺乏有關不同繼發病因與IgG亞型關聯的報道。PLA2R陽性率雖然在這兩種類型MN中存在統計學差異，但AMN患者陽性率也高達69.6%，因此認為PLA2R的表達與否不能作為AMN可靠的鑒別診斷指標。有研究也指出PLA2R在AMN和IMN鑒別中靈敏度較高，但特異度較低[12]。此外需要重視的是，腎活檢時兩組患者腎功能均正常，腎小球球性硬化程度均較輕，組間比較無統計學差異（P＞0.05），但發現AMN患者腎小管間質急性及慢性病變均較IMN患者重，尤其表現在急性及慢性病變的中、重期。實驗室指標檢測AMN患者的尿NAG水平較IMN組高，這提示，AMN的預后要比IMN差。因此，對于AMN的治療要采取比IMN更積極的方法，更不能忽視AMN病因的尋查。

綜上所述，本研究結果顯示，AMN在臨床特征和病理改變上均與IMN存在差異，尤其在24h尿蛋白定量、血清白蛋白以及腎小管間質改變上，這提示AMN的發病機制及疾病預后可能不同于IMN，需臨訂進一步深入研究，合理地制定AMN治療方案，改善預后。

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《浙江醫學》對計量單位的要求

本刊執行GB 3100～3102-1993《量和單位》中有關量、單位和符號的規定及其書寫規則，具體執行可參照中華醫學會雜志社編寫的《法定計量單位在醫學上的應用》。注意單位名稱與單位符號不可混用。組合單位符號中表示相除的斜線多于1條時應采用負數冪的形式表示，組合單位中斜線和負數冪亦不可混用，如ng/kg/min應采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在敘述中應先列出法定計量單位數值，括號內寫舊制單位數值；如果同一計量單位反復出現，可在首次出現時注出法定與舊制單位換算系數，然后只列法定計量單位數值。血壓仍以mmHg表示。

本刊編輯部

Comparison of clinicopathological features between atypical membranous nephropathy and idiopathic membranous nephropathy

GAO Liangyun,ZHAI Xiaoling,QIU Yi,et al.Department of Nephrology,Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou 310007,China

ObjectiveTo compare the clinicopathological characteristics of atypical membranous nephropathy(AMN)and idiopathic membranous nephropathy(IMN). Methods Seventy nine patients with AMN and 134 patients with IMN were enrolled in the study.The general information,clinical manifestations,laboratory findings,renal pathology were compared between two groups. Results Compared with IMN group,the age of patients with AMN was younger and the incidence of nephrotic syndrome was higher(all P＜0.05).There were no significant differences in gender,body weight,BMI and incidence of hypertension,acute renal injury,thrombosis and embolism between two groups(all P＞0.05).The urine RBC count,24h urinary protein quantification,urine NAG and D-dimer were higher and serum albumin was lower in AMN group than those in IMN group(all P＜0.05).There was no significant difference in levels of triglyceride,cholesterol,serum uric acid,serum creatinine,eGFR,IgG,IgA,IgM,C3,C4,CRP and positive rates of HBsAg,HBeAg,and antinuclear antibody(all P＞0.05).There was no significant difference in the proportion of glomerular sclerosis between the two groups(P＞0.05).The acute and chronic tubulointerstitial injury was more sever pathologically in patients with AMN(P＜0.05).The positive expression rates of IgA,IgM,C4,C1q,IgG1,IgG2 and IgG3 in renal tissue were significantly higher and the positive expression rates of IgG4 and PLA2R were significantly lower in AMN than those in IMN(all P＜0.05).Compared with the IMN group,the electron dense granules were more frequently observed in the mesangial area and glomerular basement membrane in AMN group(P＜0.05). Conclusion The clinicopathological characteristics of AMN are different from those of IMN,suggesting that the pathogenesis and disease prognosis may be different between AMN and IMN.

Atypicalmembranous nephropathy Idiopathic membranous nephropathy Clinic-pathologicalfeatures

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.19.2017-949

杭州市衛生科技計劃項目（2016A54）

310007 杭州市中醫院（浙江中醫藥大學附屬廣興醫院）腎內科

程曉霞，E-mail：xiaolangyun@foxmail.com

2017-04-25）

（本文編輯：李媚）