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樺褐孔菌醫學相關研究進展

2017-11-01 20:57:28周忠光代巧妹
中國醫學裝備 2017年10期
關鍵詞:小鼠研究

王 蔚 周忠光 劉 旭 賈 彥 楊 婧 代巧妹 劉 宏 喬 羽

樺褐孔菌醫學相關研究進展

王 蔚①周忠光②*劉 旭③賈 彥①楊 婧①代巧妹①劉 宏①喬 羽④

樺褐孔菌是一種具有多種生物活性的藥用真菌,近年來國內外對其的研究力度不斷加大,研究成果也逐年增多。為了更好的使用樺褐孔菌,通過整理、查閱近10多年來樺褐孔菌在醫學方面的主要相關研究,包括其有效成分和藥理作用等,尤其是在抗腫瘤、抗炎、降血脂、降血糖、提高免疫力等方面總結出樺褐孔菌提取物對多種腫瘤有良好療效,對免疫系統有積極提升作用,還可以降低血糖和血脂,且對機體有一定的保護作用。同時,在抗氧化、調解機體代謝等方面也具有一定的功效,揭示了樺褐孔菌的低毒性,高功效,以及獨立用藥和聯合西醫治療方法用藥的可行性,是具有發展前途和開發價值的經濟適用性藥物。

樺褐孔菌;藥理作用;醫學

樺褐孔菌是一類重要的藥用真菌,16~17世紀已經在東歐、俄羅斯、波蘭、芬蘭等地被廣泛應用,被稱為“萬能藥”,對多種疾病都有一定的防治效果,適合應用于醫療行業[1]。20世紀80年代開始就有相關文獻提及樺褐孔菌,20世紀90年代開始其研究力度逐年加大,研究內容涉及多方面,如樺褐孔菌的有效成分、培育方法和治療功效,尤其是對其藥理作用的研究具有現實意義。

樺褐孔菌可抗腫瘤、抗衰老、降血糖和抗炎等,且無明顯生理毒性[2-3]。合理利用樺褐孔菌是亟待解決的問題,基于此,通過查閱大量有關文獻資料,進一步概括樺褐孔菌的醫學相關研究進展,并歸類整理,為研究人員進一步研究提供理論實踐依據,并可在一定程度上指出可行性的研究方向。

1 樺褐孔菌的形態及有效成分分析

樺褐孔菌(Inonotus obliquus),俄文為chaga[4]。樺褐孔菌寄生于落葉樹上,子實體呈現瘤狀,直徑25~40 cm,深色且表面深裂、硬、脆,不規則,菌肉淺黃褐色,新鮮時木栓質,干后硬木質,無臭無味,有輕微的不甚清晰的環紋;孢子寬橢圓形、卵圓形,黃褐色,光滑,有剛毛[5-6]。

20世紀的科學工作者就對樺褐孔菌進行過分析,近年來更是對其組分多有研究[7-9]。樺褐孔菌是多組分的藥用真菌,主要化學成分有20多種,包括多糖、樺褐孔菌素、樺褐孔菌醇、多種氧化三萜類、類固醇類及低分子多酚類等有效成分。張仕瑾等[10]和玄光善等[11]對樺褐孔菌多糖用氣相色譜分析法得到多糖的單糖組成,有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖以及半乳糖,并給出各自的百分比數值。Qin等[12]用醋酸乙酯萃取樺褐孔菌分離出5種化合物,首次從樺褐孔菌子實體中分離出了麥角甾醇過氧化物(Ⅲ);Kojima等[13]發現了樺褐孔菌素;Shin等[1,7-8,14]于2000-2001年間在樺褐孔菌中連續發現4種新的化合物;何堅等[15]也在2001年發現了樺褐孔菌素。在提高樺褐孔菌多糖的有效性研究中,Xu等[16]發現通過深層發酵可以獲得更多含量及活性的樺褐孔菌胞外多糖;張秋平等[17]對樺褐孔菌多糖進行硫酸化修飾后,可以改變多糖結構,有效提高其抗氧化的活性。

目前,大部分文獻資料對樺褐孔菌的多糖組分作用給予了肯定,但也有文獻資料認為其三萜類化合物混合物更具有藥效,對于樺褐孔菌的分析提純方法也出現了很多的新思路。

2 樺褐孔菌的藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

2.1.1 對腫瘤細胞增殖與凋亡的影響

(1)腫瘤的發生發展機制復雜多變,其中細胞的過度增殖與凋亡受抑制是其重要原因。多項實驗研究表明,樺褐孔菌具有抑制腫瘤增殖,促進腫瘤凋亡的作用。早在1960年就有人將樺褐孔菌的子實體煎煮后給癌癥患者服用直至病情改善。目前,樺褐孔菌的抗腫瘤研究,多應用其提取物,如乙醇提取物、水提取物、醚提取物等,作用于實驗動物或體外細胞。李根培等[18]用樺褐孔菌乙醇提取物對小鼠S180肉瘤進行處理,發現對其生長有顯著抑制作用,按大、中、小劑量分別得出67.36%、74.84%和41.66%的抑制率。

(2)樺褐孔菌對于白血病、婦科腫瘤、消化系統腫瘤及walker256癌肉瘤等有效性的報道較多,白楊等[19]也發表多篇文章研究樺褐孔菌醇對于人卵巢癌SKOV3細胞的增殖和凋亡的影響,表現為抑制增殖,促進凋亡抗癌作用,且具有濃度和時間的依賴性。樺褐孔菌對于肝癌的作用也有相關研究,如王文娟等[20]對于HePG2細胞株、SMMC7721細胞株受樺褐孔菌的影響的研究,證明具有時間-劑量依賴性,有凋亡峰出現,細胞分裂停滯在G2/M期,從而有效降低細胞增殖,提高細胞凋亡。

2.1.2 對腫瘤相關基因、蛋白及細胞周期的影響

崔濤等[21]研究認為,將不同濃度的樺褐孔菌醇對人胃癌BGC-823細胞體外干預48 h,發現其可減少腫瘤細胞cyclinA、PCNA細胞周期蛋白的生成,并上調細胞周期負調控因子P21的表達,從而影響細胞周期中的S期,引起S期阻滯。國內外有很多關于樺褐孔菌對腫瘤細胞周期影響的文章,如趙麗薇等[22]闡述了樺褐孔菌醇對于人宮頸癌HeLa細胞的細胞周期影響,將不同濃度的樺褐孔菌醇與腫瘤細胞共同培養后,對腫瘤細胞的G1期產生了阻滯作用,而且隨著樺褐孔菌醇的濃度增加和處理時間的延長,有效性明顯提高;又通過免疫技術檢測cyclinE、P27、bax以及bcl-2的表達,發現可能是通過上調bax和下調bcl-2蛋白表達促進了細胞凋亡,而下調cyclinE和上調p27影響了細胞周期。另有文章表明,樺褐孔菌的抗腫瘤作用可能與caspase-3蛋白表達有關,如王李俊等[23]分析認為,樺褐孔菌醇對人乳腺癌MCF-7細胞的生長有抑制作用,發現經過樺褐孔菌醇處理的人乳腺癌MCF-7細胞的cleaved caspase-3、cleaved PARP表達明顯增加,并且有時間依賴性;陳義勇等[24]認為,樺褐孔菌多糖提取物對Jurkat腫瘤組織中的Bax蛋白有促進作用,而對Bcl-2基因的表達有抑制作用;Hyun等[25]認為,將樺褐孔菌作用于HT-29結腸癌細胞,發現其減少了CDK2、CDK4及CyclinD1細胞周期蛋白的生成,提高P21、P27、P53細胞周期負調控因子表達,導致腫瘤阻滯于G1期。除此之外,樺褐孔菌還有抗突變、滅活ERK1/2、P38MAP激酶等作用[26]。

2.2 抗炎及對免疫系統的影響

在研究樺褐孔菌提取物抗腫瘤的作用時,發現其提高了機體免疫活性,尤其是NK細胞和T淋巴細胞[27]。實驗表明,樺褐孔菌提取物能刺激小鼠的抗體分泌增多,提升巨噬細胞的吞噬功能,在不同程度上提高脾臟的CD4+/CD8+比值,促進淋巴細胞轉化,顯著提高小鼠免疫器官指數、吞噬指數和吞噬細胞能力[28-30]。而且,對低免小鼠及正常小鼠的淋巴細胞均有增殖作用[31-32]。李娟[33]及李越等[34]研究發現,樺褐孔菌子實體多糖和發酵多糖可促生TNF-α、IFN-γ、IL-1β和IL-2,也可通過調節IL-6和IL-10水平,提高潰瘍性結腸炎大鼠的免疫功能。樺褐孔菌對Th1/Th2平衡調節相關的文獻報道亦有不少,如張如平等[35]研究發現,樺褐孔菌提取物干預后的哮喘小鼠的支氣管肺泡灌洗液中炎性細胞數減少,降低Th2類細胞因子IL-1和IL-5的表達,提高Th1類細胞因子IFN-γ的表達,糾正了Th1/Th2細胞因子失衡;任春愛[36]研究認為,樺褐孔菌提取物對Th1/Th2平衡機制的調節在類風濕關節炎中也發揮作用,使IL-1、IL-6、TNF-α等炎性指標降低。樺褐孔菌對于多種炎癥均有一定療效,甚至對艾滋病病毒也有明顯抑制作用。

2.3 降糖及降脂作用

延邊大學近年先后發表多篇研究文章,揭示樺褐孔菌的降血糖和降血脂作用,肯定了樺褐孔菌良好的降血糖作用,且樺褐孔菌和胰島素組合應用優于單純應用胰島素的降糖效果,其可能是通過增強葡萄糖激酶的表達,進而加強葡萄糖的分解代謝;樺褐孔菌還可以降低糖尿病豚鼠的FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C以及HDL-C水平,減少膽固醇合成;樺褐孔菌水提取物可降低PEPCK、G-6-PASE和HMGCoA還原酶的表達,減少糖異生和膽固醇合成,從而達到降低血糖和血脂的作用[37-40]。高愿軍等[41]使用樺褐孔菌多糖口服液,促進胰島素分泌及肝糖原的合成,有效的降低了小鼠血糖;王艷波[42]通過體外實驗也驗證了樺褐孔菌降糖的能力,且樺褐孔菌對正常小鼠糖耐量和血糖無明顯影響。另有資料顯示,樺褐孔菌水提物的栓菌酸和發酵物對非胰島素依賴型的糖尿病也有一定的治療作用[43-45]。樺褐孔菌的醇提物可提高糖尿病小鼠的SOD、CAT以及GSH-Px的活性,降低MDA水平,修復胰腺組織[46]。

2.4 其他藥理作用

樺褐孔菌抗氧化效果在很多實驗中得到了驗證,其可預防細胞的核酸、內源性DNA等氧化,可對抗H2O2破壞的作用,可對氧自由基、NO、羥基自由基、脂質過氧化發揮清除作用,且可抗疲勞[47-50]。同時還可升高過氧化氫酶活性,加強自由基清除,延長傳代細胞的分裂代數,增進細胞壽命,促進代謝[51]。

延光海等[52]研究發現,樺褐孔菌對哮喘小鼠有保護作用,機制可能與p38MAPK磷酸化被抑制、減輕IL-4/IFN-γ平衡失調及炎癥細胞浸潤有關。樺褐孔菌對肝臟也有保護作用,可護肝、降毒及解酒[53-54]。此外,樺褐孔菌還具有抗血小板聚集和抗過敏等作用,并可降低高尿酸血癥大鼠中的血清尿酸和尿素氮水平,以及黃嘌呤氧化酶活性,減輕尿酸性腎損傷[55]。孫艷美等[56]將Wistar大鼠經過微波輻射6 min造模,用樺褐孔菌多糖給造模大鼠灌胃,與未給藥組造模大鼠對比,可見明顯改善大鼠損傷的免疫器官功能,提升血清中IL-2,IL-6的活性,降低血清TNF-α活性,推測其通過調節細胞因子而發揮防輻射作用。

3 檢索結果與藥用價值

3.1 檢索結果分析

分別以樺褐孔菌的國內外相關研究的不同搜索內容進行檢索,就國內而言,近20年在中國知網(cnki)上,以篇名“樺褐孔菌”為搜索內容獲得的文獻數量,從2003年開始其研究熱度逐年增高,在2011-2014年研究熱度達到高值,2015年以后雖有下降,但熱度不減,而2017年開年已有數篇文章發表,預示著熱度的回升(如圖1所示)。以主題“樺褐孔菌”為檢索中心所得資料可見,醫學研究中抗腫瘤方面研究占有最大比重,有近百篇文獻資料,關于樺褐孔菌的成分分析和培養的文獻在各種資料中同樣占較大比例(如圖2所示)。在國外資料的主要搜索引擎(pubmed)上,查閱樺褐孔菌相關文獻及其發表年份,可得出基本類似結果,均可見其熱度的逐年增加趨勢(如圖3所示)。

圖1 cnki篇名檢索趨勢圖

圖2 cnki主題檢索趨勢圖

圖3 pubmed檢索趨勢圖

3.2 藥用價值分析

樺褐孔菌具有極高的藥用價值,在新藥及保健產品開發中具有優勢。

(1)藥物作用具有多面性,對代謝類疾病、腫瘤、炎癥等都有較好的療效。疾病的進展往往累及多個系統,樺褐孔菌可對機體有綜合治療作用。

(2)不良反應低,有民間食用基礎,易于推廣。

(3)良好的免疫調節機制,抗氧化,并對多臟器有保護作用,在保健產品開發中具有現實意義。

(4)有一定的輔助療效,可以協同用藥,降低其他藥物毒性,提高藥物效果。

3.3 研發情況分析

樺褐孔菌的研究雖有多年積累,且取得了一定成果,但目前還有很多不足。

(1)藥物作用機制研究不足,藥物有效作用的具體組分無法明確,其還有很多的藥用價值需要更深入的研究和探索。

(2)雖然民間應用較早,但對人體的有效性試驗數據不足,無系統的臨床實踐數據依據。

(3)制備工藝不夠完善,影響了有效使用力度及推廣。

因此,應進一步開發其醫藥和保健方面的價值,強化其有效活性,為合理應用樺褐孔菌提供保證。

4 展望

目前,樺褐孔菌的藥用價值還未得到完善的開發,但其應用于疾病預防、治療及預后的前景將可期待。以胃癌的治療為例,根據日本的《胃癌治療指南》,當前的治療手段雖有改進,但仍以手術和化療為主[57]。有效治療的同時,不可避免的降低了患者的生存質量,若配合應用樺褐孔菌提取物,則可能減少化療藥物的攝入,提升患者機體免疫力,消滅體內殘存腫瘤細胞,改善機體內環境,從多方面發揮藥理作用。

針對樺褐孔菌的進一步研究,就其不足給出建議。①進一步細化樺褐孔菌的有效成分。作用效果及相關資料顯示,其針對不同疾病的最佳藥物成分可能不同,在實驗研究中應進一步篩選有效組分,明確分類及治療疾病的有效性;②盡快開展臨床試驗研究,在動物實驗和細胞實驗的基礎上,加快臨床實驗研究的進展,為及早應用普及做準備;③橫向產業的開發,“科學就是生產力”,具有生產價值的研究才是有效的研究,應及時與藥廠開展橫向聯合,為合理開發藥物及投入市場打基礎。

樺褐孔菌是一種非常有前景的藥用真菌,其可抗腫瘤、抗氧化、降血糖和血脂、正性調節機體免疫功能等,且藥物毒性低,其樺褐孔菌的研究和開發的發展前景將十分廣闊。

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WANG Wei, ZHOU Zhong-guang, LIU Xu, et al//
China Medical Equipment,2017,14(10):140-145.

Inonotus-obliquus is a kind of medicinal fungi with multi-bioactive. In recent years,the research force for inonotus obliquus was gradually strengthened in domestic and overseas,and more and more research achievements were achieved by year after year. In order to further use inonotus obliquus, the main relative researches of inonotus obliquus on medicine, in the recent 10 years, were viewed and collated. These researches included that effective constituent and pharmacologic action, especially included anti-tumor, anti-inflammatory, reducing blood lipid, decreasing blood glucose and improving immunity and other aspects. And as above researches, the extractive of inonotus obliquus has better curative effect for many kinds of tumor. Besides, it has actively promoting effect for immunity system, and for reducing blood lipid and blood glucose. Therefore, it has a certain protective effect for body. At the same time, it also has active effect on anti-oxidation and body metabolism. These researches elucidated inonotus obliquus is hypotoxicity and high efficacy, and indicated the feasibility of independent use and combined with western medicine treatment of inonotus obliquus. Therefore, inontus obliquus was a kind of drug with economic adaptability that has prospect and development value.

Inonotus-obliquus; Pharmacological effect; Medical science

Teaching and Research Office of Pathological, School of Basic Medicine, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang 150040, China.

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.10.041

王蔚,女,(1978- ),碩士,講師。黑龍江中醫藥大學基礎醫學院病理教研室,從事樺褐孔菌抗腫瘤方面的研究工作。

2017-05-24

1672-8270(2017)10-0140-06

R915

A

①黑龍江中醫藥大學基礎醫學院病理教研室 黑龍江 哈爾濱 150040

②黑龍江中醫藥大學基礎醫學院組織胚胎學教研室 黑龍江 哈爾濱 150040

③黑龍江中醫藥大學實驗中心 黑龍江 哈爾濱 150040

④黑龍江中醫藥大學基礎醫學院傷寒教研室 黑龍江 哈爾濱 150040

*通訊作者:zzg5709@163.com

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