脾氨肽聯合常規治療對結締組織病相關間質性肺疾病的增效機制研究

葉煥榮 姚德志 陳美華

·短篇論著·

脾氨肽聯合常規治療對結締組織病相關間質性肺疾病的增效機制研究

葉煥榮 姚德志 陳美華

結締組織病相關間質性肺疾病； 脾氨肽； 免疫； 增效機制

結締組織病為一類自身免疫性疾病，極易導致全身各器官受累。據報道，肺間質病變為常見的肺損害類型之一，患病率與病死率均較高，臨床缺乏規范治療方法[1-2]。大量研究顯示，激素與環磷酞胺為目前臨床治療結締組織病相關肺間質病變主要藥物，但易繼發感染[3-4]。近年有研究提出，脾氨肽可作為免疫抑制劑對自身免疫性疾病進行治療，療效確切，但目前鮮有報道[5]。本研究對我院收治的84例結締組織病相關間質性肺疾病患者采用脾氨肽聯合常規治療，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2012年1月至2015年10月我院收治的84例結締組織病相關間質性肺疾病患者，按隨機數字表分為觀察組與對照組，每組42例。其中觀察組男17例、女25例；年齡36～64歲，平均年齡為51.64歲；病程1～3年，平均(1.73±0.62)年；疾病類型：類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)18例、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE) 14例、干燥綜合征(sicca syndrome, SS)10例；對照組男19例、女23例，年齡38～63歲，平均年齡為50.99歲；病程1～4年，平均(1.72±0.74)年；疾病類型：RA 17例、SLE 16例、SSc 9例。兩組性別、年齡、病程、疾病類型的差異無統計學意義(P>0.05)，具有均衡性。

診斷標準符合《論2002年干燥綜合征分類(診斷)標準》、《類風濕關節炎診斷及治療指南》、《系統性紅斑狼瘡診治指南(草案)》、《混合性結締組織病診治指南(草案)》診斷標準，同時經肺組織活檢證實存在肺間質病變[6-9]。

納入標準：①符合氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，或胸部高分辨率CT可見肺間質病變影像學改變，或出現肺彌散功能減退或限制性通氣功能障礙中至少1條；②年齡18～65歲；③研究獲醫院倫理委員會批準，患者對研究知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：①入組前3個月內有過激素或免疫調節劑等藥物應用史者；②合并哮喘、左心衰竭、肺動脈高壓、肺部靜脈閉塞、特發性肺間質病變、慢性阻塞性肺疾病者；③因環境、遺傳、藥物、感染、職業等因素引起肺間質病變者；④妊娠與哺乳期婦女；⑤合并腫瘤、精神疾患者；⑥對治療藥物過敏者；⑦合并嚴重內科疾病者。

二、研究方法

對照組采取常規治療，包括醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產，規格：5 mg×100 s)抗炎：10 mg/次、3次/d；乙酰半胱氨酸顆粒(海南贊邦制藥有限公司生產，規格：0.1 g×10袋)化痰：0.2 g/次、3次/d。治療時間3個月。觀察組在對照組基礎上聯合脾氨肽(大連百利天華制藥有限公司生產，規格：2 mg×5支)：4 mg/次、1次/d，用10 ml涼開水溶解后口服，連續口服3個月。

療效判定標準： 分別于治療前后進行胸部高分辨率CT檢查，由經驗豐富的影像學醫師參照Goldin等的方法對間質性病變進行半定量評分，評分依據為間質性病變在選擇層面所占面積，評分在0～10分之間，0分為未見間質性病變，5分為間質性病變占據選擇層面的50%，10 分為間質性病變占據選擇層面的100%，依此計算。顯效：治療后間質性病變所占面積減少70%以上；好轉：間質性病變所占面積減少30%～70%；無效：間質性病變所占面積減少不足30%。總有效率=(顯效+好轉)/n×100%。

觀察指標：①肺功能指標：于兩組患者治療前后采用肺功能檢測儀(型號S-980A)檢測用力肺活量占預計值百分比(FVC%)及一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO%)；②實驗室指標：于兩組患者治療前后檢測C反應蛋白(C-reaction protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)。方法：采集3 ml外周靜脈血，以離半徑8 cm，2 500 r/min離心5 min，CRP使用貝克曼IMMAGE800分析儀采用免疫比濁法測定，參考范圍：<10 mg/L；ESR采用Monitor 20 全自動血沉儀測定，參考范圍：<15 mm/1 h；③抗體檢測：于治療前后檢測兩組患者的抗RA33抗體IgG(RA33)、抗核小體抗體IgG及抗SSA抗體，均采用ELISA法檢測。RA33正常參考范圍：<20 AU/ml；抗核小體抗體IgG正常參考范圍：<20 AU/ml；抗SSA抗體正常參考范圍：<25 AU/ml；④不良反應與隨訪結果：比較兩組治療期間不良反應發生情況，于治療后隨訪1年，比較呼吸道感染發生率。

三、統計學方法

結 果

觀察組顯效16例、好轉20例，總有效率85.70%；對照組顯效12例、好轉15例，總有效率64.29%，差異有統計學意義(χ2=5.143，P=0.023)。治療后觀察組FVC%與DLCO%增大，且均高于對照組治療后(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標的比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05

治療后兩組CRP與ESR均下降(P<0.05)，觀察組治療后的CRP與ESR均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后實驗室指標的比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05

治療后兩組RA33、抗核小體抗體IgG及抗SSA抗體水平均下降(P<0.05)；觀察組治療后的RA33、抗核小體抗體IgG及抗SSA抗體水平水平低于對照組(均P<0.05)，見表3。

觀察組出現1例惡心、1例流涕、1例皮膚瘙癢，總發生率7.14%；對照組出現2例惡心嘔吐，總發生率4.76%，差異無統計學意義(χ2=0.213，P=0.645)。兩組患者均完成隨訪，觀察組隨訪期間呼吸道感染發生率為14.28%(6/42)，低于對照組33.33%(14/42)，差異有統計學意義(χ2=4.200，P=0.040)。

討 論

抗體水平與機體免疫功能密切相關，大量研究表明，結締組織病相關間質性肺疾病為自身性免疫疾病，患者易出現抗體水平異常[1-13]。RA33是異質性核糖核蛋白體的核心蛋白A2，研究表明RA患者體內針對核糖核蛋白體成分的自身免疫反應可對異質性核糖核蛋白體的A2蛋白產生交叉反應，導致患者體內抗RA33抗體水平大幅升高[14]。也有研究顯示，RA用藥患者的抗RA33陽性率與未用藥患者相比明顯降低，證實有效治療可降低RA患者體內RA33水平。核小體為染色質的基本結構，唯一來源為凋亡細胞。越來越多的研究表明，核小體為SLE患者自身免疫抗原，患者抗核小體抗體IgG水平明顯偏高，且與SLE疾病活動性呈正相關[15-16]。抗SS-A抗體與各種自身免疫疾病相關，其中以SS患者最常見，也可見于SLE患者等。本研究中兩組治療前的RA33、抗核小體抗體IgG、抗SS-A抗體水平均偏高，治療后有所回落，其中觀察組各抗體的下降幅度明顯更大，提示患者免疫功能經治療后改善幅度更大。脾氨肽是從新鮮豬脾臟中提取的多肽及核苷酸類物質，為新型免疫調節劑，可促進單核吞噬細胞與免疫球蛋白結合，糾正RA33、抗核小體抗體IgG、抗SS-A抗體等各抗體水平的異常升高，提高機體免疫力，但詳細機制尚不明確，有待進一步探究。

研究報道，結締組織病相關間質性肺病以全身性硬化癥、干燥綜合征、皮肌炎、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等較為常見，發病機制尚不明確。本研究觀察組在對照組常規治療的基礎上聯合脾氨肽，結果顯示觀察組總有效率為85.70%，明顯高于對照組64.29%，患者肺功能改善明顯，療效更佳[10]。同時，兩組患者經治療后實驗室指標CRP與ESR，RA33、抗核小體抗體IgG及抗SSA抗體水平改善情況均更佳，提示脾氨肽可通過增強免疫、減少炎癥因子以及改善肺功能等途徑實現增效，最終提高治療總有效率。

表3 兩組治療前后抗體水平的比較

注：與本組治療前比較，a*P<0.05

炎癥因子CRP及ESR的觀察結果顯示觀察組經治療后的CRP及ESR下降幅度更大，提示脾氨肽也可通過抑制炎癥作用進行增效。有研究提出，結締組織病相關間質性肺病患者容易出現慢性炎癥反應狀態，且該狀態易擾亂機體免疫平衡[17-18]。觀察組在常規治療基礎上聯合脾氨肽后，CRP及ESR下降更明顯，提示其還具有抗炎作用。兩組不良反應總發生率相當，提示脾氨肽的應用非常安全可靠，無明顯藥物副作用。觀察組隨訪1年的呼吸道感染為14.28%，低于對照組33.33%。脾氨肽可有效促進IFN-γ的合成與釋放，有研究提出，脾氨肽還具有抗病毒作用，可防御感染，故脾氨肽的應用可有效降低治療后的呼吸道感染風險[19-20]。值得注意的是，結締組織病的類型非常多，本研究僅收集到類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合癥患者，未見系統性硬化癥等其他類型，為本研究不足之處，有待進一步全面收集少見病例并進行觀察。

綜上所述，脾氨肽用于結締組織病相關間質性肺疾病患者可通過抑制炎癥因子并提高機體免疫力等途徑實現增效，改善患者肺功能、降低呼吸道感染風險，安全可靠，值得推廣。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.012

廣東省醫學科學技術研究基金(A2014867)

523326 東莞市第三人民醫院呼吸內科

葉煥榮，Email: mqn336@163.com

R563

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2017-06-07)

(本文編輯：黃紅稷)

葉煥榮，姚德志，陳美華. 脾氨肽聯合常規治療對結締組織病相關間質性肺疾病的增效機制研究[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 564-566.