同步放化療治療局部晚期EGFR野生型NSCLC合并COPD患者的臨床療效觀察

杜建飛 暢婕 崔立春 王旋 黨升強 張雙燕 楊拴盈

·論著·

同步放化療治療局部晚期EGFR野生型NSCLC合并COPD患者的臨床療效觀察

杜建飛1暢婕1崔立春1王旋1黨升強1張雙燕1楊拴盈2

目的探討同步放化療治療局部晚期表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)野生型非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)合并慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和肺不張患者的近期療效及毒副反應。方法對42例局部晚期EGFR野生型NSCLC合并COPD和肺不張的患者給予低分割大劑量調強放射治療，Dt：5Gy/次，隔日一次，3次/周，總劑量達到50～60Gy/10～12次，同步EP方案依托泊苷50 mg/m2d1～5，順鉑 d1～5(總量70 mg/m2)化療，每四周為一周期，共化療兩周期后評估患者療效。結果治療結束后復查患者胸部CT評估患者肺部原發腫塊及縱膈陽性淋巴結退縮情況完全緩解(complete remission, CR) 6例(14.3%)，部分緩解(partial remission, PR) 31例(73.8%)，穩定(stable disease, SD) 5例(11.9%)，進展(progressive disease, PD)0例；毒副反應情況：毒性反應主要表現為放射性肺炎，其中0級16例(38.1%)，Ⅰ～Ⅱ級21例(50%)，Ⅲ級5例(12%)。結論對于局部晚期EGFR野生型NSCLC合并COPD和肺不張的患者低分割調強放射治療同步EP方案化療安全有效，毒副反應可以耐受。

同步放化療； EGFR野生型； 局部晚期； 非小細胞肺癌； 肺疾病,慢性阻塞性

肺癌是全球惡性腫瘤死亡的第一位病因，每年超過140萬患者因肺癌死亡，占所有癌癥死亡的13%以上[1-2]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以不完全阻塞性肺通氣功能障礙為臨床特征的呼吸系統常見病、高發病，預計2020年COPD為全球第三位死亡病因[3-4]。肺癌與COPD密切相關，是導致COPD患者死亡的主要因素之一，而COPD是影響肺癌發病率和死亡率的獨立因素[5]。對于局部晚期非小細胞肺癌(local advanced non-small cell lung cancer, LA-NSCLC)的標準治療方法為同步放化療，研究認為，EP方案同步放化療可使LA-NSCLC患者生存期明顯提高，但是該方案用于NSCLC合并COPD的臨床研究少之又少[6]。本研究旨在探討同步放化療治療局部晚期表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)野生型NSCLC合并COPD患者的近期療效與毒副反應。

資料與方法

一、一般資料

選自長安醫院2013年1月至2015年6月收治的中心型EGFR野生型LA-NSCLC合并COPD的患者，且所有患者均合并肺不張，符合入選條件的患者42例其中男性39例，女性3例，年齡52～68歲，中位年齡62歲。其中鱗癌29例，腺癌13例。

入選標準：①年齡<70歲；②ECOG 1～2分；③中心型肺癌經支氣管鏡活檢病理學證實為NSCLC，且基因檢測EGFR野生型；④臨床分期為Ⅲb期經胸外科證實不能手術切除的患者；⑤肝腎功能正常；⑥無放化療禁忌癥的患者，無心功能異常；⑦肺功能檢查存在中-重度混合性肺通氣功能障礙；⑧CT表現為肺部占位性病變，縱膈內腫大淋巴結，不同程度的肺不張；⑨既往無放化療病史；⑩有可測量或可評價的病灶；了解病情，知曉同步放化療的治療作用及其毒副反應，自愿接受放化療并簽署放化療知情同意書。

排除標準：①年齡>70歲；②ECOG評分>2分；③EFGR陽性患者；④有遠處轉移的；⑤嚴重內科疾病，或肝腎功能異常不能耐受同步放化療者；⑥不知情或不同意接受同步放化療者。

三、治療方法

1. 放療： 放療計劃制定前所有患者均行胸部增強CT掃描以更清晰鑒別縱膈陽性淋巴結及行核磁共振彌散成像-DWI鑒別腫塊與不張肺組織。常規真空墊固定患者，CT掃描胸部，層厚2.5 mm。圖像傳入三維適形調強放射治療計劃系統，經副主任醫師以上放療人員于肺窗勾畫靶區，靶區包括GTV(肺癌原發病灶及縱膈陽性淋巴結)，GTV腹背及左右各外放5 mm，頭足外放10 mm生成CTV。勾畫食管、心臟、肺、脊髓等周圍正常組織，通過DVH圖(劑量體積直方圖)限定正常組織受量，采用低分割大劑量放射治療，Dt：5 Gy/次，隔日一次，3次/周，行放射治療40 Gy/8次后復查胸部CT，根據肺復張情況，重新上述方法定位及制定放療計劃，總劑量達到50～60 Gy/10～12次完成放療計劃，等效生物學劑量達到75 Gy～90 Gy。

2. 化療： 化療于第一次放療當天進行，方案為EP方案，依托泊苷50 mg/m2d1～5，順鉑 d1～5(總量70 mg/m2)靜脈滴注，每四周為一周期，共化療兩周期后評估患者療效，治療期間給予患者止吐、保肝等對癥治療，白細胞降低給予G-CSF藥物升白治療。

三、療效及不良反應評價

所有患者在治療過程中每周最少復查一次血常規，兩周復查一次肝腎功能，密切觀察患者骨髓抑制、放射性食管炎情況。治療結束后第三周復查胸部CT及肺功能，評價近期療效(對比治療前后腫瘤病灶退縮情況及肺功能情況)及放射性肺損傷。腫瘤退縮情況根據WHO實體瘤療效評價標準分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)。肺不張療效評價:有效: 胸部CT顯示全肺或肺葉或部分肺葉復張; 無效: 胸部CT顯示肺不張無變化。急性放射性損傷按RTOG標準0～4級進行評定，按WHO標準將不良反應分為0～4度。

四、統計學方法

結 果

一、患者胸部CT示肺部腫塊退縮情況

所有患者均完成治療，治療完成率100%，無治療相關性死亡。第二周期化療結束后第三周復查患者胸部CT評估患者肺部原發腫塊及縱膈陽性淋巴結退縮情況行近期療效評價，見表1。

表1 42例肺癌合并COPD患者放化療的近期療效

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：穩定；PD：進展

二、患者肺復張情況

評價治療療效時同時評價肺復張情況，結果完全復張19例(45.2%)，部分復張18例(42.9%)，無變化5例(11.9%)

三、患者肺功能改變情況

所有患者治療前后均接受肺功能檢測主要評價指標為FEV1、FEV1/FVC、VC、FVC及DLCO值，治療后患者肺功能較治療前明顯改善，P<0.05為差異有統計學意義，見表2。

表2 患者治療前后肺功能比較

注：CLCO：一氧化碳彌散量；VC：肺活量；FEV1：一秒用力呼氣容積；FVC：用力肺活量

四、患者毒副反應情況

治療期間14例患者出現Ⅰ-Ⅱ度白細胞降低經升白治療后好轉，無Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制發生，主要的毒性反應表現為放射性肺炎，見表3。

表3 放射性肺炎發生率

討 論

肺癌已成為我國惡性腫瘤致死的首位病因，2015年我國新診斷肺癌患者733 000例，死亡610 200例，且其發病率及死亡率呈明顯上升趨勢。CODP為慢性病至死的第一位病因，據統計2013年我國COPD死亡的患者為910 809例，而肺癌為COPD患者的常見死亡病因[7-8]。研究認為吸煙、慢性炎癥、環境暴露、遺傳因素等為肺癌與COPD共同的發病高危因素，但是只有10%～15%的吸煙人群發展成為肺癌，20%～30%的吸煙人群發展為臨床癥狀明顯的COPD[9-11]。有學者認為肺功能的降低為肺癌高危因素之一，因此COPD患者患肺癌的風險為肺功能正常的吸煙者的四至六倍，而這種趨勢隨著FEV1的降低而有增高趨勢，同時COPD為肺癌患者預后不良的主要因素之一[12]。

同步放化療在局部晚期NSCLC的治療中占據主導地位，放化療同步的優勢是兩種治療手段作用的雙重疊加，以增加局部腫瘤的縮小，以利于肺復張，同時控制已有的微小病灶。中國原發性肺癌診療規范專家共識及NCCN指南均推薦以EP方案或CP方案同步放化療為主的綜合治療，但療效并不顯著，2年生存率不足30%[13-16]。我國中科院腫瘤醫院王綠化團隊采用EP方案同步常規分割放療(2 Gy/次，5次/周，總劑量60～66 Gy/30～33次)治療LA-NSCLC 3年總生存期達到41.1%[17]。常規分割放療技術成熟，應用廣泛，但對于肺癌合并COPD肺不張的患者而言，存在總治療時間較長，患者依從性下降的缺點。目前認為腫瘤的局部控制率與放射劑量呈正相關，徹底殺滅腫瘤細胞需放射劑量達到80～100 Gy，而常規分割由于周圍正常組織受照射量的限制而使腫瘤組織很難達到理想放射劑量，同時由于后程腫瘤細胞的再群體化，放療超過30 d后每延長治療一天劑量損失約0.6～1 Gy。因此低分割放療明顯縮短放療時間，大大增加了患者的依從性，使放療劑量接近腫瘤的致死劑量，明顯提高了對腫瘤的殺傷力。其優勢在于采用多野共面照射，使高劑量區分布在腫瘤組織區內，而最大限度減少周圍正常組織受量，5 Gy/次隔日照射使腫瘤區等效生物學劑量提高1.5倍，總劑量50～60 Gy/10～12次相當于等效生物學劑量75 Gy～90 Gy接近了理論上的腫瘤組織致死所需劑量。

COPD合并肺癌與單純肺癌相比，影像學表現為阻塞性肺炎、肺不張、胸腔積液，病理類型以鱗癌的肺癌易并發COPD，臨床表現為更嚴重的咳嗽、咳痰及喘息癥狀，同時合并咯血、胸悶、呼吸困難、胸痛、聲音嘶啞，其主要的病因為COPD反復氣道感染或存在慢性炎癥，形成瘢痕，間質細胞和上皮細胞過度增生，使上皮細胞癌變，故COPD合并肺癌與單純肺癌的患者相比心肺功能及放化療耐受性更差，需要對放療精準度及放療時間提出更高要求。而在COPD的基礎上因肺癌原發腫塊或腫大淋巴結壓迫導致阻塞性肺不張的患者，其肺功能比單純肺癌更差，故治療十分棘手，對于此類患者治療的目的為盡可能減輕癥狀，延長患者生存期及提高患者生活質量[18]。隨著放射治療學技術的進步，低分割大劑量調強放射治療可在短期內使腫瘤組織接受高劑量照射，且周圍正常組織受照射劑量較低，使腫塊快速退縮，對支氣管的壓迫減除，阻塞性病因去除后不張肺組織可以復張而使患者肺功能有所恢復。低分割大劑量放射治療與EP方案聯合應用可以更好的提高LA-NSCLC合并COPD肺不張患者的局部控制率，顯著改善患者癥狀，提高患者生存質量。本研究中患者放化療后，局部病灶得到較好的控制，解除了對支氣管的壓迫，使不張肺組織得到迅速復張而改善了肺通氣功能，放化療結束后復查患者肺功能顯示VC、FVC、FEV1、FEV1/FVC及DLCO較治療前均明顯改善且具有統計學意義，肺功能得到改善后患者胸悶氣短的癥狀均有不同程度緩解，患者生活質量得到明顯提升。

在本次研究中，主要選擇了42例肺癌合并COPD導致肺不張的患者作為主要的研究對象，近期不良反應主要為骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等。其中放射性肺炎為LA-NSCLC放射治療最主要、最嚴重并發癥也是肺癌放射治療中主要的劑量限制性毒性反應，放射性肺炎的發生主要與照射面積與照射劑量有關，特別與V10、V20關系較大，有文獻報道放化療聯合可增加放射性肺炎的發生幾率，但也有研究持相反態度，認為同步放化療與單純放療相比并不增加放射性肺炎的發生幾率[19-20]。COPD是否影響放射性肺炎的發生幾率同樣有較大爭議，有學者認為合并COPD的患者放射性肺炎發生幾率明顯增加，COPD為預測≥3級放射性肺炎發生的獨立因素，但也有研究認為，COPD與放射性肺炎之間無明顯的關系。目前對于COPD合并肺癌臨床研究多局限于二者相互關系、發病機制及臨床診斷的研究上，對于此類患者治療方案的選擇上各指南均按照肺癌相關指南進行治療而未行特殊說明[21-24]。本研究中低分割大劑量同步EP方案治療前所有患者均行胸部增強CT掃描及核磁共振彌散成像-DWI有效的鑒別了縱膈陽性淋巴結及肺不張組織，使放療靶區既包括病變組織避免遺漏同時又避免靶區過大而損傷周圍正常組織，放化療后38.1%的患者未出現放射性肺炎的癥狀、體征及影像學表現，而放射性肺炎的發生率近60%，但多為Ⅰ級Ⅱ級放射性肺炎，Ⅲ級放射性肺炎僅僅為12%，無Ⅳ級放射性肺炎的發生，進一步分析Ⅲ級放射性肺炎患者主要癥狀為咳嗽及氣短，可能與治療前COPD及肺原發腫塊巨大關系更為密切。本研究的局限性一方面在于患者的選擇上，入選患者雖然均為COPD合并肺癌繼發肺不張，但樣本量較小，同時患者年齡小于70歲，ECOG評分在1-2分之間，患者總體狀況較好，對放化療耐受性相對較好，故能完成全部治療計劃，而在臨床上COPD合并肺癌患者多為70歲以上老年人，心肺功能較差難以接受同步放化療特別是低分割放射治療所帶來的毒副反應，因此對于此類患者的治療方案選擇上仍然是較為棘手的問題；第二增大單次劑量，縮短時間，可促進早反應組織的損傷，繼發骨髓抑制或放射性食管炎；第三本研究中主要觀察患者的近期療效，治療后患者長期生活質量是否可以得到提高及慢性遲發型放射性肺炎的發生等仍需進一步觀察，對于患者疾病控制率、總生存時間、無疾病進展時間均需繼續隨訪。

總之，對于一般狀況較好的局部晚期EGFR野生型NSCLC合并COPD導致肺不張的患者低分割調強放射治療同步EP方案化療安全有效，毒副反應可以耐受，可以作為此類患者治療方案中一個有效性的選擇。

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OutcomesofconcurrentthoracicradiationwithchemotherapyforEGFRwild-typelocaladvancednonsmallcelllungcancerwithCOPD

DuJianfei1,ChangJie1,CuiLichun1,WangXuan1,DangShengqiang1,ZhangShuangyan1,YangShuanying2.

1DepartmentofOncology,ChanganHospital,Xi′an710016,China;2DepartmentofRespiratoryDisease,SecondAffiliatedHospitalofXi′anJiaotongUniversity,Xi′an710004,China

YangShuanying,Email：yangshuanying66@163.com

ObjectiveTo explore the recent therapeutic effect and adverse reactions of chemoradiation for epidermal growth factor receptor(EGFR) wild-type LA-non-small cell lung cancer(NSCLC) patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD) and atelectasis.Methods42 patients receive hypofractionation Intensity-modulated radiotherapy, 5 Gy/ fraction, three times/week, total dose 50-60Gy/10-12fractions, Concurrent chemotherapy with etoposide 50 mg/m2on days1 to 5 and cisplatin on days 1 to 5(total 70 mg/m2)every 4 weeks for two cycles.ResultAfter treatment, 42 patients complete remission(CR) 6 cases(14.3%), partial remission(PR) 31 cases(73.8%), stable disease(SD) 5 cases(11.9%), progressive disease(PD) 0 case; Toxic effects mainly for radioactive pneumonia, of which the 0 level 16 cases (38.1%), Ⅰ-Ⅱ level 21 cases (50%), Ⅲ level 5 cases (12%).Conclusionhypofractionation Intensity-modulated radiotherapy Concurrent EP chemotherapy is effective and well-tolerated for EGFR wild-type LA-NSCLC patients with COPD and atelectasis.

Chemoradiation; EGFR wild-type; Local advanced; Non-small cell lung cancer; Chronic obstructive pulmonary disease

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.011

國家自然科學基金資助項目(81350032)陜西省科技統籌計劃重點項目(2014KTCL03-02)

710016 西安，長安醫院腫瘤科1710004 西安，西安交通大學第二附屬醫院呼吸科2

楊拴盈， Email： yangshuanying66@163.com

R563,R734.2

A

2017-05-02)

(本文編輯：張大春)

杜建飛，暢婕，崔立春，等. 同步放化療治療局部晚期EGFR野生型NSCLC合并COPD患者的臨床療效觀察[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 559-563.