非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變的檢測與分子靶向治療

方平 王灃 江富來 林琳 趙鐵

·論著·

非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變的檢測與分子靶向治療

方平 王灃 江富來 林琳 趙鐵

目的探討非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體(EGFR)基因突變率和突變類型，分析其臨床特征，并觀察EGFR突變與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療療效的相關性。方法收集203例非小細胞肺癌患者外科手術、淋巴結活檢、經皮肺穿刺活檢、氣管鏡活檢和胸腔積液沉渣石蠟標本，應用ADx-ARMS法進行EGFR基因突變檢測，分析基因的突變率及其與臨床特征的關系；觀察非小細胞肺癌(NSCLC)接受EGFR-TKIs治療的非小細胞肺癌患者的療效。應用SPSS23.0 軟件進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算患者的PFS，采用Log-Rank檢驗分析各種因素對生存期的影響。結果203例NSCLC 患者，男性116例，女性87例，年齡為25～82歲。吸煙指數≥400支/者61例，小于400支/年和不吸煙者142例，腺癌152例，鱗癌21例，腺鱗癌14例，其他NSCLC16例。203例NSCLC患者EGFR總突變率為51.2%(104/203)，包括19外顯子缺失突變51例(49.0%)，21外顯子L858R突變44例(42.3%)，19del及L858R總突變率占所有突變的96.1%，18外顯子G719X點突變3例(2.9%)，19del+L858R雙突變3例(2.9%)，1例20ins，2例T790M突變分別為1例19del+T790M和1例L858R+T790M。EGFR基因陽性突變率女性組高于男性組(66.7%vs. 36.2%)；非吸煙組高于吸煙組(63.4%vs. 16.4%)；腺癌組高于鱗癌組(53.3%vs. 33.3%)，P<0.05。而EGFR基因突變狀況與標本類型如手術、淋巴結活檢、肺穿刺活檢、氣管鏡活檢和胸腔積液沉渣標本間無統計學差異，P=0.418。101例接受TKI治療的NSCLC患者客觀緩解率(ORR)為61.4%，疾病控制率(DCR)為71.3%，中位疾病無進展生存期(PFS)為10個月。其中EGFR突變陽性患者接受EGFR-TKIs治療的ORR及DCR均要顯著高于EGFR突變陰性及EGFR突變狀態未明確人群(88.6%vs. 16.7%vs. 43.1%，P=0.000；95.5%vs. 16.7%vs. 56.9%，P=0.000)。EGFR突變陽性患者接受EGFR-TKIs治療的中位PFS較EGFR突變陰性及EGFR突變狀態未明確患者延長，有統計學差異(P=0.001)。進一步分析EGFR突變陽性19del組NSCLC患者ORR、DCR均高于L858R組(91.2%vs. 85%，P=0.646；100%vs. 90%，P=0.201)；19del組NSCLC患者TKI治療后中位PFS 14.5個月較L858R組10個月長，有統計學差異(P=0.010)。結論非小細胞肺癌患者EGFR突變高，以女性、不吸煙、腺癌為優勢人群，EGFR敏感突變陽性者對EGFR-TKI療效好，EGFR突變中19del者較L858R療效更佳，基因檢測結果可以較好地預測分子靶向藥物的療效，降低腫瘤進展的風險。

非小細胞肺癌； 表皮生長因子受體； 靶向治療

肺癌是當今世界范圍內對人類健康和生命安全威脅最常見的惡性腫瘤之一，其患病率和病死率穩居惡性腫瘤的首位，每年估計新發肺癌患者將近140萬，其中非小細胞肺癌大約占80%[1]。以鉑類為基礎的經典化療療效已進入瓶頸期，其1年生存率僅為30%～40%[2-4]。根據驅動基因來選擇靶向治療，延長患者生存時間及改善患者生活質量是當前研究的熱點。針對表皮生長因子受體的第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)已成為EGFR突變型晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)重要的治療手段。研究發現非小細胞肺癌患者的可發揮功能性驅動基因較多，有EGFR、KRAS、EML4-ALK融合基因、BRAF、HER2、PI3K、RET、ROS1等，每種驅動基因的治療目前已取得突破性進展。EGFR-TKIs對于晚期肺癌患者，其有效率達70%～90%[5]；EML4-ALK融合基因抑制劑克唑替尼對ALK 陽性非小細胞肺癌患者中位PFS 為7.7 個月，總體有效率(objective response rates, ORRs)為65%[6]。日前，美國食品藥品管理局批準克唑替尼用于治療ALK陽性的局部晚期和轉移的NSCLC；針對KRAS的基因治療也進入Ⅱ期臨床。由于可發揮功能性驅動基因的發生率、臨床病理特征因人種、地域差異均有所不同，為了取得更好療效，進行基因分型對個體化靶向治療至關重要。為掌握NSCLC患者EGFR基因分型情況以及EGFR-TKI治療效果，本研究對203例NSCLC患者進行了EGFR基因突變檢測，對EGFR基因突變陽性患者給予EGFR-TKI治療，并觀察其療效，現報道如下。

對象與方法

一、研究對象

納入2010年1月至2016年6月安徽省銅陵市人民醫院及安徽省立醫院呼吸科、胸外科、腫瘤科確診為NSCLC 患者203例，其中銅陵市人民醫院117例，安徽省立醫院86例。所有入組患者術前、診斷前均未行化療、放療或靶向治療，其中男性116例，女性87例，年齡為25～82歲，中位數年齡為62歲。吸煙指數大于或等于400支/年者61例，小于400支/年和不吸煙者142例。組織學分型依據2011年IASLC、ATS、ERS聯合制定的肺和胸膜腫瘤分類標準，腺癌152例，鱗癌21例，腺鱗癌14例，其他NSCLC 16例。用于基因檢測的標本來自患者原發灶或轉移灶的石蠟組織樣本，其中手術切除腫瘤組織石蠟標本142例，氣管鏡活檢組織石蠟標本14例，肺穿刺活檢組織石蠟標本19例，淋巴結活檢組織石蠟標本12例，胸腔積液沉渣石蠟標本16例。分子靶向治療患者101例，其中50例進行了基因檢測，所有治療患者均來自銅陵市人民醫院。

二、研究方法

1. EGFR基因突變的檢測： 對有足夠的病理標本進行EGFR基因突變的檢測，包括手術切除腫瘤組織、氣管鏡活檢組織、肺穿刺活檢組織石蠟標本、淋巴結活檢組織、胸腔積液沉渣石蠟標本，使用ARMS法(蝎形探針擴增阻滯突變系統)進行18～21外顯子9個位點的檢測，包括19-del、G719A、L858R、G719S、G719C、T790M、L861Q、S768I、20-ins。

2. EGFR-TKIs治療

(1)入組條件： 選擇2010年1月至2016年6月安徽省銅陵市人民醫院呼吸科、腫瘤科診治的資料完整的晚期NSCLC 101例；所有患者經病理或細胞學診斷為晚期NSCLC(Ⅲb或Ⅳ期)；至少有一個可測量的局部病灶或轉移病灶；體力狀況評分(PS)為0～3分；預計生存期>3個月；白細胞≥3.0×109/L；血小板≥100×109/L；膽紅素在正常值上限的1.5倍以下范圍內；肌酐清除率≥45 ml/min；無腫瘤病史；既往接受化療次數不限；所有患者簽署知情同意書。

(2)排除標準： 未控制的中樞神經系統轉移；有嚴重心肺基礎疾病，包括間質性肺病；有習慣性腹瀉或便秘等影響藥物吸收的胃腸道疾病；必須服用華法林和伊曲康唑等藥物。

(3)治療方法： 口服厄洛替尼 150 mg/d或吉非替尼 250 mg/d 或埃克替尼125 mg TID，持續服用直到疾病進展或出現不可耐受的毒副反應。所有患者都要進行全面的體檢和詳細的病史記錄，包括患者吸煙史、家族史、病理類型、腫瘤分期、既往放化療情況、治療前后PS評分、實驗室檢查及影像學資料等均進行詳細的記錄。特別是影像學復查每月一次。靶向治療期間不進行其他的全身抗腫瘤治療，但孤立的、非評價的骨轉移病灶，如果癥狀明顯，可行姑息性放療。

(4)臨床評價標準： 臨床觀察指標包括癥狀的控制、臨床療效、無疾病進展生存時間(progression-free survival, PFS)、總生存時間(overall survival, OS)、不良反應等。療效評價根據WHO實體瘤療效評價標準(RECIST)分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)和疾病進展(progress disease, PD)。CR和PR在距離首次評價至少4周后進行確認，有效率(RR)為(CR+PR)/總人數。在數據截止時疾病未進展或死亡的患者以及研究中失訪的患者，將其最后一次隨訪的日期作為截止數據進行分析。與藥物相關的毒性反應根據美國國立腫瘤研究院通用毒性分級標準(CTC)2.0版進行分級。

三、統計學方法

應用SPSS23.0 軟件進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算患者的PFS，并繪制生存曲線。采用Log-Rank檢驗分析各種因素對生存期的影響，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、EGFR基因突變狀況

在入組的203例NSCLC患者中采用ARMS法檢測，104例EGFR基因突變陽性，突變率為51.2%，見表1。

表1 104例EGFR突變類型分布

二、EGFR基因突變相關因素

在203例NSCLC患者 EGFR基因突變檢測結果中，19del及L858R總突變率為49.3%(100/203)，其中女性患者突變率較男性患者突變率高；非吸煙患者突變率較吸煙患者突變率高；在腺癌、鱗癌中，腺癌組患者EGFR突變率高，差異均有統計學意義。而EGFR基因突變狀況與標本類型如手術、淋巴結活檢、肺穿刺活檢、氣管鏡活檢和胸腔積液沉渣標本間無統計學差異，見表2。

表2 EGFR基因突變相關因素

三、EGFR突變狀態和TKI療效間的關系

101例接受TKI治療的NSCLC患者客觀緩解率(ORR)為61.4%，疾病控制率(DCR)為71.3%，中位疾病無進展生存期(PFS)為10個月；EGFR突變陽性組、EGFR突變陰性組、EGFR突變狀態未明組在臨床分期、PS評分、性別、吸煙狀況等方面無明顯差異。 44例EGFR突變陽性NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療的ORR為88.6%，DCR為95.5%，中位PFS為12個月;EGFR突變陽性患者接受EGFR-TKIs治療的ORR及DCR均要顯著高于EGFR突變陰性及EGFR突變狀態未明確人群。EGFR突變陽性患者接受EGFR-TKIs治療的中位PFS較EGFR突變陰性及EGFR突變狀態未明確患者延長，有統計學差異(P=0.001)。EGFR突變陽性19del組NSCLC患者ORR、DCR均高于L858R組(91.2%vs. 85.0%,P=0.646; 100%vs. 90%，P=0.201)；19del組NSCLC患者TKI治療后中位PFS 14.5個月較L858R組10個月長，有統計學差異(P=0.010)，見表3～4、圖1～2。

表3 101例NSCLC患者TKI治療療效[n(%)]

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩定；PD：疾病進展

表4 101例接受TKI治療的患者EGFR突變特征

圖1 不同EGFR突變狀態NSCLC患者TKI治療后PFS差異

圖2 EGFR 19del和L858R基因突變NSCLC患者TKI治療后PFS差異

討 論

近年來，與肺癌發生、發展相關的基因突變已成為學者們研究的熱點。當前研究較多的是NSCLC驅動基因，包括EGFR基因突變、棘皮動物微管蛋白4-間變淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)基因融合和KRAS基因。EGFR(ErbB1)是由原癌基因C-erb-1編碼的酪氨酸激酶erbB家族成員之一，它參與腫瘤的生長、侵襲等過程。基因突變主要發生在EGFR酪氨酸激酶編碼區(epidermal growth factor receptor tyramine kinase domain, EGFR-TK)，也可分散在整個酪氨酸激酶編碼區，但主要集中在第19外顯子缺失和第21外顯子L858R點突變，約占85%～90%[7]。EGFR突變的被確定為 NSCLC 中的第一代驅動基因，且多見于亞裔、女性、不吸煙、腺癌的患者[8-9]。

本研究對203例NSCLC 患者不同類型的標本進行了EGFR基因檢測，發現 NSCLC 患者 EGFR基因突變率為51.2%，與先前報道的亞裔患者相近，高于西方人群[10-11]。本結果為解釋本地區NSCLC患者對 EGFR-TKI 的高應答率提供了理論依據。楊寧等[12]采用 SurPlex-xTAG70plex 液相芯片技術平臺檢測中國430例NSCLC 患者的福爾馬林固定石蠟包埋組織中 EGFR、KRAS、BRAF 和 PIK3CA 基因的突變狀態，其中EGFR突變率為僅為41.2%，低于本研究結果，可能與本研究納入的腺癌、非吸煙患者占多以及應用的ARMS法靈敏度高有關。104例EGFR突變患者中19、21外顯子總突變大于90%，和以往的研究結果相一致[13]。本研究結果顯示EGFR基因 19、21 外顯子基因突變狀態與患者的性別、病理類型和吸煙史有關，其中女性、腺癌、非吸煙人群突變陽性率高[8]。在本研究中發現1例腺癌患者EGFR L858R和ALK雙突變，且患者在接受EGFR-TKI 治療后明顯獲益。以往認為NSCLC 患者存在基因突變的互斥[14-15]，同時存在 EGFR 和 ALK融合基因突變非常罕見。由于ALK融合基因突變率相對EGFR基因突變率低，臨床實踐中通常對EGFR野生型患者進行ALK基因分析。隨著分子檢測技術的不斷改進，基因共存現象越來越多被報道。在ALK或者EGFR突變人群中兩者雙突變現象并不低[16]，2014年Yang等[17]報導在ALK融合基因改變人群中合并EGFR基因突變為18.6%。EML4-ALK和EGFR雙突變的病理類型主要是腺癌，EGFR既可以是19外顯子缺失，也可以是21外顯子點突變，但EML4-ALK主要是變體1的融合。

本研究入組患者中44例19、21外顯子EGFR突變陽性患者進行了TKI治療，其中位無疾病進展生存期(PFS)至今統計為12個月，與EGFR陰性及突變狀態未明確患者中位PFS比較有明顯延長，可見基因突變檢測的重要性。此外研究發現EGFR陽性19del組NSCLC患者ORR、DCR均高于L858R組(91.2%vs. 85%，P=0.646；100%vs. 90%，P=0.201)；19del組NSCLC患者TKI治療后中位PFS 14.5個月較L858R組10個月長，有統計學差異(P=0.010)，因此，在臨床上EGFR突變19del型肺癌患者更值得推薦EGFR-TKI治療。

耐藥已成為限制EGFR-TKI 臨床應用的瓶頸，即使是初始治療有效的患者，大部分在用藥10個月左右都會不可避免地出現耐藥[18-19]。EGFR-TKI耐藥包括原發性耐藥和繼發性耐藥。EGFR基因T790M位點突變，被認為不僅是EGFR-TKI原發性耐藥，亦是獲得性耐藥的主要原因[19-20]。研究表明，T790M改變了EGFR酪氨酸激酶結構域的空間構型，阻礙了TKI與 EGFR受體的結合，減弱了TKI與腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)的有效競爭能力，從而導致耐藥[21]。本研究發現兩例T790M突變，且與敏感EGFR突變19外顯子缺失和21外顯子點突變共存，隨訪的1例患者予以EGFR-TKI治療后臨床獲益明顯。EGFR-TKI繼發耐藥患者針對耐藥突變選用新的小分子靶向藥物是當前重要的臨床策略。第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼在抑制T790M 激酶活性方面作用更強，已經被作為克服獲得性耐藥的有效藥物。第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑AZD 9291，針對EGFR-TKI敏感突變和耐藥突變T790M均具有良好的抗瘤效能和高度選擇性。針對T790M陽性的患者其總反應率和臨床獲益率分別是64%和90%，大大超過T790M陰性的患者，PFS也達到13.5個月[22]。以上可見，EGFR基因突變檢測對指導臨床用藥及預后評估十分重要，已經被指南強烈推薦。此外共存的敏感突變和耐藥突變的動態監測，如突變豐度，可能對治療藥物選擇的療效預測具有暗示效果。耐藥突變的檢測為解釋患者耐藥機制和繼發耐藥后的治療策略的選擇提供了依據。

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DetectionofEGFRmutationsinnonsmallcelllungcancerandmoleculartargetedtherapy

FangPing,WangFeng,JiangFulai,LinLin,ZhaoTie.

DepartmentofRespiratoryDisease,TonglingPeople′sHospital,Tongling244002,China

FangPing,Email:fangping1964@126.com

ObjectiveTo detect epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, and to study the relationship between EGFR mutation and clinical features, pathological features, the therapy efficacy.MethodsCollect 203 NSCLC patients, specimens, including surgical specimen, lymph node tissues, transthoracic needle biopsyspecimen, bronchoscopy biopsy specimen and pleural effusion cells specimen. EGFR mutations in 203 NSCLC were analyzed by ADx-AMRS assay. The relationship between the muta-tions and the clinicopathologic features was further evaluated. And observed the clinical efficacy of EGFR-TKIs. SPSS23.0 software was used for statistical analysis, the data were compared with chi square test, PFS was calculated by Kaplan-Meier method, and the influence of various factors on survival was analyzed by Log-rank test.ResultsThe age of 203 NSCLC patients, inluding 116 male and 87 female, was range 25 years to 82 years. Smoking index was greater than or equal to 400 in 61 cases, less than 400 in 142 cases.The pathological characteristics of 203 cases were different,ininluding 152 cases of adenocarcinoma, 21 cases of squamous cell carcinoma, 14 cases of adenocarcinoma-squamous carcinoma, and other NSCLC 16 cases. The EGFR mutation rate of 203 cases in patients with NSCLC was 51.2% (104/203), including 51 deletions in exon 19(49.0%), 44 cases of exon 21 mutation, 3 cases of exon 18 mutation(2.9%), 1 case of exon 20 mutation, 3 exon 19/21 double mutation(2.9%), 1 case of 19del/T790M and 1 case of L858R/T790M. The mutation rate of 19del and L858R were higher 96.1% in 104 cases. The mutation rates of EGFR were higher in females than those in males(66.7%vs. 36.2%); Non smoking group EGFR mutation rate was higher than that in the smoking group(63.4%vs. 16.4%); EGFR mutation rate of patients, with lung adenocarcinoma was higher than that of squamous cell carcinoma(53.3%vs. 33.3%),P<0.05. Conversely, between EGFR gene mutation status and specimen type, including surgicai specimen, lymph node biopsy, lung biopsy, bronchoscopy, and pleural effusions, was no significant statistical difference (P=0.418 ). The objective response rate (ORR) to first-line TKI treatment of 101 patients was 61.4%. The disease control rate (DCR) was 71.3%, and the median progression-free survival (PFS) was 10 months. The ORR and DCR to EGFR-TKIs therapy of patients with EGFR mutation were significantly higher than those of patients with EGFR mutation/ undefined EGFR mutation (88.6%vs. 16.7%vs. 43.1%,P=0.000; 95.5%vs. 16.7%vs. 56.9%,P=0.000); the median PFS was also significantly longer (P=0.001). Furthermore, the ORR and DCR in 19-del group were higher than that of group L858R (91.2%vs. 85%,P=0.646 100%;vs. 90%,P=0.201); Patients with NSCLC in after TKI treatment, the median PFS was 14.5 months compared with 10 months in the L858R group, there were significant differences (P=0.010).ConclusionEGFR mutation rate was higher in NSCLC with the advantages of female, non smoking and adenocarcinoma. EGFR mutation detection can better predict the efficacy of molecular targeted drugs and reduce the risk of tumor progression,especialli in 19-del or L858R mutation.

Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor; Targeted therapy

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.008

安徽省銅陵市衛生局科研基金[衛科研(2014)10]

244002 銅陵，銅陵人民醫院呼吸內科

方平，Email: fangping1964@126.com

R563

A

2017-01-22)

(本文編輯：張大春)

方平，王灃，江富來，等. 非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變的檢測與分子靶向治療[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 543-548.