慢性阻塞性肺疾病與肺動脈高壓的研究進展

馮喜英 陳婧

·專家論壇·

慢性阻塞性肺疾病與肺動脈高壓的研究進展

Progress of chronic obstructive pulmonary diseaseand pulmonary hypertension

馮喜英1陳婧2

肺疾病，慢性阻塞性； 肺動脈高壓

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是呼吸系統常見病，患病率居高不下，是致貧致殘的重要疾病，是全球第4大死亡原因，至2020年COPD將升至全球死亡原因的第3位，成為世界疾病經濟負擔的第5位[1-2]。由于COPD是一種以持續氣流受限為特征的肺部疾病，隨著疾病的進展，慢性炎癥導致肺實質破壞和肺血管的異常而形成肺動脈高壓。COPD形成肺動脈高壓的機制非常復雜，包括缺氧、肺血管內皮功能失調、炎癥機制、肺血管重塑等，最終導致慢性肺源性心臟病，嚴重者可發生右心衰竭以及呼吸衰竭而危及生命。由于肺動脈高壓是COPD發展至肺源性心臟病的關鍵病理環節，因此，平均肺動脈壓的高低直接影響COPD患者的預后，而COPD形成肺動脈高壓受許多因素影響，臨床上注意關注這些因素將有利于改善患者預后。

一、流行病學

COPD合并肺動脈高壓的發病率并不確切，受人文學及倫理學的影響，COPD患者進行右心導管檢查在臨床上實施困難較大，因此尚缺乏流行病學的相關數據。在我國COPD是危害人民健康的重大呼吸系統疾病之一，40歲以上的人群總患病率為8.2%左右。國外有人報道，在歐洲8個城市中，成年人COPD發病率為6.2%[3-4]。由于COPD是慢性進行性發展性疾病，大多數患者最終都合并肺動脈高壓，出現慢性肺源性心臟病，而這些患者大多在農村、基層等，出現嚴重心衰和呼吸衰竭時才到較大的醫院救治，這時已經無法做進一步的相關檢查，所以，估計COPD合并肺動脈高壓的患者數量會更多，肺動脈壓也更高，病情相對更嚴重。

二、發病機制

肺動脈高壓的發病機制非常復雜，可以通過多種機制導致肺動脈高壓，包括細胞、體液、介質、分子遺傳等機制。低氧性肺血管收縮和重建，微血栓形成、慢性炎癥等是肺動脈高壓發生、發展的重要病理生理過程。

1. 慢性炎癥： COPD患者存在長期全身慢性系統性炎癥[5]。炎癥性損傷可能導致早期COPD患者肺血管結構和功能改變。有研究顯示，COPD患者炎癥細胞損傷小氣道的程度與肺動脈結構重塑具有相關性[6]。有許多研究表明，COPD患者循環血中C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)水平升高，并且與肺動脈高壓之間有相關性。CRP可能參與了內皮損傷，長期的內皮受損導致肺血管重建和肺動脈高壓形成[7-8]。COPD相關肺動脈高壓患者血漿白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平顯著增高，并與肺動脈高壓嚴重程度正相關[9]。提示炎癥反應參與了肺血管重建和肺動脈高壓的發生發展過程。

2. 低氧性肺血管收縮和重建： 以往認為，COPD患者由于氣道阻塞、氣流受限，常伴有不同程度的低氧血癥，低氧血癥時引起肺血管收縮，使肺血管床血流減少，導致通氣/血流比例失調。隨著病情的發展，氣流受限進一步加重，進一步加重低氧血癥，導致肺動脈平滑肌細胞鉀離子通道開放，導致細胞內游離鈣離子濃度增加，使肺血管平滑肌收縮更加重，長期的肺血管收縮導致肺血管重建肺動脈高壓形成。然而，近年來的研究表明，應重新認識COPD時低氧血癥對肺動脈高壓的作用，研究顯示平均肺動脈壓與PaO2之間的關系并不是以往認為的那么密切，長期氧療雖然可以延緩肺動脈高壓自然病程，但不能逆轉肺動脈高壓形成，而輕度COPD無低氧血癥的患者、有些吸煙者雖然肺功能正常但肺動脈也存在內皮功能紊亂[6，10]。因而提示除低氧血癥外還有其他因素參與了肺動脈高壓的發生發展過程，而低氧性肺血管收縮是人體的一種防御機制。

3. 肺血管內皮功能紊亂： 研究顯示COPD患者肺動脈內皮表達一氧化氮合酶下降，一氧化氮合成減少引起肺血管收縮。當一氧化氮水平降低時促使生長因子生成增加，促進肺血管內皮增生、中膜增厚，管腔狹窄[11]。5-羥色胺是一種縮血管因子，有研究發現5-羥色胺載體基因等多個基因的多態性與COPD所致肺動脈高壓密切相關，提示遺傳因素與COPD所致肺動脈高壓有相關性[12]。

4. 其他危險因素： 長期吸煙、血小板活化與微血栓形成等因素均參與了肺動脈高壓的形成。

三、臨床表現及檢查

COPD合并肺動脈高壓患者臨床表現及體格檢查并無特異性，主要表現為休息或活動后呼吸困難，乏力，勞動耐力下降，偶爾有輕微的胸痛、咯血，患者較少出現明顯陽性體征，病情進展可有P2亢進，三尖瓣反流所致收縮期雜音，右心功能不全時出現相應癥狀和體征。有些晚期COPD患者可出現外周水腫，但并不一定表示右心衰竭，其機制可能為右房擴張引發交感神經興奮使腎血流量下降，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiolensin-aldosterone system, RAAS)激活水鈉潴留所致。高碳酸血癥時，呼吸性酸中毒可引起腎小管重吸收HCO3-增多，Na隨之重吸收加重水腫[13]。COPD相關肺動脈高壓多為輕度到中度，但臨床上有極少數COPD相關肺動脈高壓患者為重度肺動脈高壓，平均肺動脈壓大于35 mmHg，而輕至中度氣流受限，稱為COPD合并“不成比例”肺動脈高壓，患者有顯著低氧、低二氧化碳血癥和彌散量降低，較易發生右心衰竭和死亡[4，14]，臨床上應高度注意有無伴發其他影響肺循環的疾病。COPD患者無論是否合并肺動脈高壓均可表現出休息或活動后呼吸困難、氣促及運動能力的下降，根據癥狀很難辨別是否合并有肺動脈高壓，特別是此類患者多緩慢進展為輕至中度的肺動脈高壓，臨床上應結合相關檢查來確診。

心電圖對診斷右心室肥大具有較好的特異性，而對肺動脈高壓診斷敏感性較差。胸片用于診斷COPD相關肺動脈高壓的敏感性亦較低。胸部CT是較為重要的一種影像學，可以直接測量主要肺動脈、升主動脈直徑等指標，對診斷COPD合并肺動脈高壓具有重要價值。心臟多普勒超聲因具有無創測量肺動脈壓力，便捷、廉價等特點已廣泛應用于肺動脈高壓診斷，并且與右心導管測得的數據具有明顯相關性。最新《肺動脈高壓診斷和治療指南》指出心臟彩色多普勒超聲是首選無創診斷肺動脈高壓的方法[15]。肺功能是COPD確診所必需的一項檢查，但對預測肺動脈高壓并無多大價值，但須注意前文所提及的“不成比例”肺動脈高壓，該類患者有嚴重的肺動脈高壓，而肺功能氣流受限不明顯，血氣分析PaO2、PaCO2降低明顯，肺動靜脈氧分壓差明顯增加。右心導管檢査是目前確診肺動脈高壓的金標準，可以直接測定肺動脈壓、肺動脈楔壓及右室充盈壓，但因有創、風險性高且費用昂貴，限制了其在臨床上的應用，且無法作為常規檢查。心臟磁共振可以提供肺動脈直徑、肺動脈瓣反流速度、右室壁厚度、左室后壁厚度等各項指標，但磁共振如何更適用于肺動脈高壓診斷的方式仍需進一步研究[16]。

四、預防和治療

《肺動脈高壓診斷和治療指南》中指出肺部疾病相關肺動脈高壓患者推薦優化治療基礎肺部疾病，目前不推薦動脈性肺動脈高壓藥物用于治療肺部疾病相關肺動脈高壓患者[15]。應根據個體化選擇支氣管舒張劑以改善患者氣流受限和氧合，緩解癥狀和降低未來急性加重風險。輕度肺動脈高壓的COPD患者也需治療，因平均肺動脈壓力可隨逐年增加，且患者急性加重時，肺動脈壓急劇升高可能導致右心衰竭。

1. 戒煙： 吸煙引起的氣道炎癥是導致肺血管重塑及肺動脈高壓形成的重要因素，戒煙是治療的關鍵，是影響COPD自然病程最有力的干預措施。另外需避免生物燃料產生的廢氣、煙霧以及室內外空氣污染物的吸入。

2. 長期氧療： 目前認為，長期持續吸氧是惟一能改善COPD合并肺動脈高壓患者生存率的治療措施[17]。研究表明長期吸氧(每日15 h以上)患者的平均肺動脈壓可保持穩定，但肺動脈壓很少能降至正常，肺血管結構也無法逆轉[4]。大部分COPD患者夜間睡眠時存在低氧血癥，給予夜間氧療也非常重要。基于COPD患者的研究證據及COPD全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)長期氧療的指征，對于存在慢性低氧血癥的COPD相關肺動脈高壓患者建議長期吸氧，可以延緩肺動脈高壓的自然病程[18]。但是，對于輕度COPD無低氧血癥患者長期低流量吸氧并不能逆轉肺動脈高壓，需要進行其他方式干預。

3. 鈣離子拮抗劑： 多項研究報道，短期鈣通道阻滯劑擴血管治療雖然可以降低肺動脈壓和肺血管阻力，但會加重通氣/血流比值失調，加重低氧血癥，還可引起體循環血壓下降等藥物副作用產生。長期鈣通道阻滯劑治療效果亦不佳，肺血流動力學及臨床情況無任何改善甚至惡化。目前不建議應用此類藥物治療。

4. 吸入NO： 吸入性NO可以有效擴張肺血管，對體循環血壓影響不大，其機制為NO可提高血管平滑肌細胞內鳥苷酸環化酶(guanylate cyclase)活性，使環-磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate)增多而使血管平滑肌松弛。臨床試驗顯示NO可改善肺循環血流，降低肺動脈壓力，但NO可抑制低氧性肺血管收縮，導致通氣/血流比例失調，加重低氧血癥[4]，目前GOLD指出吸入NO會改變低氧對通氣-灌注平衡的調節，不利于氣體交換，禁用于穩定期COPD患者[18]。

5. 磷酸二酯酶抑制劑: 磷酸二酯酶(phosphodiesterase)抑制劑通過提高細胞內環磷酸鳥苷濃度起到擴血管的作用。研究顯示COPD相關肺動脈高壓患者給予20 mg或40 mg西地那非治療均可降低休息和運動期間的平均肺動脈壓，但休息狀態下PaO2因舒張肺血管使低通氣血流比進一步下降，因此認為西地那非可抑制低氧時肺血管收縮，損害休息時動脈氧合，應慎重使用西地那非治療COPD[17]。有研究發現，西地那非能夠降低COPD相關肺動脈高壓患者的肺血管阻力，有益于改善BODE(體質量指數，氣流阻塞程度，呼吸困難，運動能力)指數和生活質量，對氣體交換亦無明顯影響[19]。另有研究表明西地那非不能改善COPD患者的肺康復，并有中度增加肺動脈高壓的危險性[20]。目前仍需大量進一步研究評價西地那非在COPD合并肺動脈高壓患者中的治療效果。

6. 前列環素： 前列環素(prostacyclin)是一類有效的血管擴張劑，具有抑制血小板的聚集、抑制血管平滑肌細胞增殖、增加氧運輸等特點，目前研究表明前列環素對COPD相關肺動脈高壓療效有限,肺血管阻力在開始應用時明顯降低，但很快出現耐受，并且氧分壓明顯降低。目前前列環素在COPD相關肺動脈高壓患者治療中的研究報道相對較少。

7. 內皮素受體拮抗劑： 研究報道重度COPD患者應用波生坦治療12周后，肺功能、肺動脈壓無改善，反而導致低氧血癥惡化，生活質量下降[21]。波生坦是一種與內皮素A、B受體相結合而降低全身血管阻力的內皮素受體阻滯劑，可在心率不增快的情況下提高心輸出量。對于特發性肺動脈高壓等動脈性肺動脈高壓患者，波生坦主要通過提高心輸出量而非降低肺動脈壓力而起作用。COPD繼發肺動脈高壓患者絕大多數心輸出量正常，而肺源性心臟病病理改變為右心室肥厚或合并右心室擴大，即以舒張功能障礙為主，波生坦等內皮素受體拮抗劑可能對其療效不佳。

8. 他汀類藥物： 他汀類藥物具有抗炎、抗增殖、改善內皮功能、抗血栓、調節血脂等多重作用，目前倍受重視。研究顯示COPD相關肺動脈高壓患者應用普伐他汀治療半年后，平均肺動脈壓力較前明顯降低，運動時間明顯延長，Borg呼吸困難評分顯著改善[22]。此外，研究顯示他汀類藥物可減少嚴重COPD患者平均肺動脈壓和肺動脈楔壓[23]。但也有研究表明，辛伐他汀對急性加重風險增高的COPD患者不能預防其急性加重，目前對他汀類藥物治療COPD，GOLD沒有應用指征[24]。

9. 肺減容術： 肺減容術(lung volume reduction surgery)為具有顯著肺氣腫的COPD患者提供了一種治療措施。研究顯示對6名嚴重肺氣腫的COPD合并肺動脈高壓患者行肺減容術后3個月，5位患者的臨床癥狀、肺功能及平均肺動脈壓和肺動脈楔壓等血流動力學參數均較術前有所改善[25]。研究發現和藥物治療相比，對于重度肺氣腫患者，如果具有上葉肺氣腫并且在康復后活動能力仍較低，肺減容術能改善生存率，但目前對應用肺減容術的指征及不良反應尚有待于進一步研究[26]。

近年來，COPD合并肺動脈高壓受到越來越廣泛的重視，低氧、慢性炎癥及內皮功能紊亂在COPD發展至肺動脈高壓過程中起到了重要作用。肺血管重塑亦可見于COPD早期患者，因此及早發現COPD患者肺動脈高壓形成，在疾病早期得到很好的治療，對延緩肺源性心臟病的發生，提高患者生活質量具有重要意義；他汀類藥物能夠減輕肺血管重塑，降低肺動脈壓，有可能成為新型治療藥物。其他血管擴張劑如磷酸二酯酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、吸入NO等治療COPD的效果尚有待進一步研究證實。對于慢性低氧性肺動脈高壓長期氧療是最佳療法，其可延緩肺動脈高壓的發展。而低氧血癥不明顯的肺動脈高壓患者單純吸氧療效不佳，采用怎樣的最佳治療有待于進一步研究。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.001

810001 西寧，青海大學附屬醫院呼吸內科1810001 西寧，青海大學2

馮喜英，Email: xiying.feng@aliyun.com

馮喜英 、女、漢族。青海大學附屬醫院呼吸內科主任；青海大學醫學院內科學教研室主任；主任醫師、教授，碩士研究生導師。現為青海呼吸醫師分會主任委員；青海醫學會呼吸分會副主任委員；中國醫師協會呼吸醫師分會全國委員；中國殘疾人康復協會肺康復委員會常委；青海睡眠醫學分會副主任委員；青海省醫學會醫療事故技術鑒定專家庫成員；青海省職業病鑒定專家庫成員；國家級突發公共衛生事件應急專家庫成員，2015年成為美國胸科協會(American Thoracic Society, ATS)會員。現任《中華肺部疾病雜志(電子版)》編委，《中華臨床醫師雜志(電子版)》學術委員；《青海醫藥雜志》、《高原醫學雜志》編委。發表論文50余篇，參編《國家基本藥物-青海省增補藥品臨床實用指南》及《青海省基層常見疾病臨床診療規范》等多部專著。承擔及完成省部級以上科研項目9項，其中國家自然科學基金1項，獲得青海省科技成果獎7項。2010年參與完成國家自然科學基金研究項目《高原低氧對頭孢他啶藥物動力學影響的研究》，獲青海省科技進步三等獎。2011年參與完成青海省科技廳重大研究項目《青海省高原慢性阻塞性肺疾病、肺心病人群防治的研究》，獲青海省科技進步三等獎。目前承擔青海省科技廳《甘露糖結合凝集素與自然抵抗性相關巨噬細胞蛋白1基因多態性與青海藏漢民族肺結核病易感性的相關性研究》等項目及承擔青海大學教學改革項目2項；并開展“三新項目”18項。

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2017-09-27)

(本文編輯：張大春)

馮喜英，陳婧. 慢性阻塞性肺疾病與肺動脈高壓的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 509-513.