健脾益肝飲聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療對(duì)晚期肝癌預(yù)后的影響

丁國(guó)英　鮑鷹

[摘要] 目的 探討健脾益肝飲聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）對(duì)晚期肝癌預(yù)后的影響。 方法 回顧性研究2007年3月～2013年3月我院103例接受TACE治療的晚期肝癌患者。其中53例患者在接受TACE治療同時(shí)，服用健脾益肝飲（中藥組），其余50例患者僅接受TACE治療（對(duì)照組）。比較兩組并發(fā)癥和長(zhǎng)期生存率等指標(biāo)。 結(jié)果 兩組患者的一般資料無(wú)顯著差異，無(wú)TACE相關(guān)死亡發(fā)生。中藥組患者便秘（7/53 vs 15/50，P=0.0377）、腹脹（5/53 vs 12/50，P=0.0466）和食欲減退（35/53 vs 42/50，P=0.0360）明顯減少。中藥組較對(duì)照組在肝臟毒性（P=0.0265）和胃腸道毒性（P=0.0445）方面明顯減輕。中藥組3年總生存率顯著高于對(duì)照組（37.74% vs 26.00%；HR：0.6171；95%CI：0.3832～0.9938；P=0.0365）。 結(jié)論 健脾益肝飲能有效減少TACE引起的并發(fā)癥并減輕毒副反應(yīng)，提高患者對(duì)TACE耐受性，從而改善晚期肝細(xì)胞癌患者的長(zhǎng)期生存。

[關(guān)鍵詞] 肝細(xì)胞癌；肝動(dòng)脈栓塞化療；總生存率；并發(fā)癥

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）26-0134-04

Effect of Jianpi Yigan decoction combined with transcatheter arterial chemoembolization on prognosis of advanced hepatocellular carcinoma

DING Guoying BAO Ying

Department of Surgery， the First Hospital Affiliated to Huzhou Normal College， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Jianpi Yigan decoction combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE） on the prognosis of advanced liver cancer. Methods A retrospective study was conducted in 103 patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with TACE from March 2007 to March 2013. 53 patients were treated with TACE while taking Jianpi Yigan decoction（Chinese medicine group） and the remaining 50 patients received TACE treatment only（control group）. The complications and long-term survival rate and other indicators between two groups were compared. Results There was no significant difference between the two groups in general data. No TACE-related death occurred. The constipation（7/53 vs 15/50， P=0.0377）， bloating（5/53 vs 12/50， P=0.0466） and loss of appetite （35/53 vs 42/50， P=0.0360） in the Chinese medicine group were significantly decreased. Compared with the control group， the Chinese medicine group was significantly reduced in hepatotoxicity（P=0.0265） and gastrointestinal toxicity（P=0.0445）. The overall 3-year survival rate was significantly higher in the Chinese medicine group than that in the control group（37.74% vs 26.00%； HR： 0.6171； 95%CI： 0.3832-0.9938； P=0.0365）. Conclusion Jianpi Yigan decoction can effectively reduce the complications caused by TACE and reduce the side effects，which improves the patients' tolerance to TACE， thereby improving the long-term survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma.

[Key words] Hepatocellular carcinoma； Transcatheter arterial chemoembolization； Overall survival rate； Complicationendprint

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是目前世界上最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，每年有超過(guò)一百萬(wàn)新確診病例，其中一半以上發(fā)生在中國(guó)[1]。手術(shù)切除和肝移植是肝癌治療的根治性手段，但由于大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)到了晚期，因此只有不到30%的患者有機(jī)會(huì)接受根治性治療[2，3]。肝動(dòng)脈栓塞化療（transarterial chemoembolization，TACE）被認(rèn)為是一種治療晚期肝癌的有效治療措施[4，5]。然而，TACE特別是在巨大肝癌和多灶性肝癌[6]，經(jīng)常會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，包括肝、腎功能衰竭，骨髓抑制，肝膿腫等。這往往會(huì)限制治療的順利開(kāi)展，影響患者長(zhǎng)期生存[7，8]。越來(lái)越多的研究表明，中藥可作為輔助治療能顯著緩解抗腫瘤治療帶來(lái)的副作用，提高療效，延長(zhǎng)晚期肝癌的長(zhǎng)期生存[9-12]。在臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，中藥健脾益肝飲可以緩解TACE引起的副作用。本回顧性研究旨在闡明健脾益肝飲作為輔助治療對(duì)接受TACE治療的晚期肝癌患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2007年3月～2013年3月間在我院行TACE治療的103例晚期肝癌患者。所有患者均取得活檢病理診斷。患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）年齡≤75歲，Karnofsky（KPS）評(píng)分≥70分；（2）無(wú)法根治性手術(shù)；（3）未接受抗腫瘤治療；（4）肝功能Child-Pugh A-B；（5）無(wú)門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移；（6）無(wú)難治性腹水或腎功能衰竭；（7）有完整的隨訪資料。所有患者均簽署治療知情同意書。

1.2治療方法

按Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈插管至肝固有動(dòng)脈，行血管造影后超選腫瘤供血?jiǎng)用}。將化療藥物5-氟尿嘧啶（1000 mg/m2）、順鉑（80 mg/m2）和絲裂霉素-C（6 mg/m2）與5～30 mL超液化碘油充分混合成乳劑注入腫瘤供血?jiǎng)用}。最后用明膠海綿進(jìn)行栓塞。TACE每4周重復(fù)一次，每次住院7～10 d，給予護(hù)肝、止吐等對(duì)癥治療，以增強(qiáng)CT評(píng)估TACE療效。TACE治療終止的指征包括：增強(qiáng)CT上未發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤或發(fā)生4級(jí)毒副反應(yīng)。

其中53例患者（中藥組）在接受TACE同時(shí)服用健脾益肝飲，其余50例患者僅接受TACE治療（對(duì)照組）。健脾益肝飲組方包括：黨參20 g，蒼術(shù)10 g，茯苓15 g，甘草5 g，山藥15 g，半夏10 g，山楂15 g，蓮子20 g，茵陳50 g和大腹皮25 g。中藥組患者自行TACE當(dāng)日起連續(xù)7 d服用健脾益肝飲。

1.3 觀察和隨訪

治療期間按照NCI 的化療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，將TACE所致的毒副反應(yīng)分為四級(jí)：1級(jí)表示輕微的不良反應(yīng)；2級(jí)為中度不良反應(yīng)；3級(jí)為嚴(yán)重的不良反應(yīng)；4級(jí)為威脅生命的不良反應(yīng)。嚴(yán)密觀察毒副反應(yīng)，并給予對(duì)癥治療。一旦發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)，則終止TACE。

所有患者在結(jié)束最后一次TACE后開(kāi)始接受隨訪，在2年內(nèi)每3個(gè)月接受一次隨訪，之后每6個(gè)月接受一次隨訪。隨訪內(nèi)容包括：肝臟增強(qiáng)CT、超聲、血清生化、腫瘤指標(biāo)和體格檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料用Ridit分析；Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank法分析生存數(shù)據(jù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者在年齡、性別、KPS評(píng)分、AFP水平、肝功能、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小和肝病情況等方面無(wú)明顯差異（表1）。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組并發(fā)癥及毒副反應(yīng)比較

兩組均未發(fā)現(xiàn)TACE相關(guān)性死亡病例。中藥組患者便秘（7/53 vs 15/50，P=0.0377）、腹脹（5/53 vs 12/50，P=0.0466）和食欲減退（35/53 vs 42/50，P=0.0360）較對(duì)照組明顯減少（表2）。在毒副反應(yīng)方面，中藥組較對(duì)照組的肝臟毒性（P=0.0265）和胃腸道毒性（惡心和嘔吐）（P=0.0445）明顯減輕（表3）。兩組共12例患者因4級(jí)毒副反應(yīng)終止TACE治療，其中中藥組2例，對(duì)照組10例（χ2值=6.5812，P=0.0103）。

2.3 兩組總生存率比較

兩組患者3年內(nèi)共有70例患者死亡，其中中藥組33例，對(duì)照組37例。中藥組3年總生存率顯著高于對(duì)照組（37.74% vs 26.00%；HR：0.6171；95%CI：0.3832～0.9938；P=0.0365）（圖1）。

3 討論

肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）已被證明能顯著延長(zhǎng)中晚期肝癌的生存期，因此TACE目前已成為針對(duì)晚期肝癌的首選姑息治療方法[4，5，13，14]。雖然TACE是相對(duì)安全的治療方法，但也常會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥和毒副作用，甚至導(dǎo)致TACE相關(guān)的死亡或肝性腦病[15，16]。因此，有必要尋找一種方法以減少TACE帶來(lái)的毒副作用。中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥具有獨(dú)特的理論體系和治療疾病的實(shí)用方法。已有多種組方的中草藥被當(dāng)做輔助治療與TACE、射頻消融術(shù)或手術(shù)聯(lián)合治療肝癌，而且取得了很好的療效[17-19]，大大降低了抗腫瘤治療引起的一系列毒副反應(yīng)。因此利用中藥可以有效提高TACE的耐受性，并增加其療效。

本文在西藥對(duì)癥處理TACE并發(fā)癥及毒性反應(yīng)的基礎(chǔ)上，中藥組在接受TACE同時(shí)服用健脾益肝飲，以達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，提高機(jī)體對(duì)TACE的耐受性，取得較好的治療效果。本研究中的健脾益肝飲已經(jīng)作為肝癌的輔助治療在臨床實(shí)踐中得到長(zhǎng)期的應(yīng)用，其組成包括：黨參、蒼術(shù)補(bǔ)氣健脾，提高免疫力；半夏、山楂和山藥溫補(bǔ)脾胃，減輕化療導(dǎo)致的食欲減退和減輕便秘癥狀；茯苓和大腹皮除濕利尿，減輕肝癌引起的腹水癥狀；蓮子有清熱和鎮(zhèn)定的作用，減輕化療引起的內(nèi)熱；甘草能促進(jìn)肝臟解毒和保護(hù)肝臟功能；茵陳有助于減輕黃疸，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)健脾益肝飲顯著降低肝動(dòng)脈化療栓塞引起的并發(fā)癥和毒副反應(yīng)發(fā)生，主要包括胃腸道不良反應(yīng)、肝臟毒性、食欲減退、腹脹和便秘。此外，本文發(fā)現(xiàn)健脾益肝飲有效減弱毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度。對(duì)照組中10例患者出現(xiàn)4級(jí)毒副反應(yīng)，而中藥組僅有2例患者出現(xiàn)4級(jí)毒副反應(yīng)，因此中藥組患者發(fā)生4級(jí)毒副反應(yīng)的比率明顯低于對(duì)照組（χ2值=6.5812，P=0.0103）。隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道，TACE治療晚期肝細(xì)胞癌患者的3年總體生存率從26%到47%不等，而TACE后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥患者的預(yù)后則更加不容樂(lè)觀[20，21]。在本研究中，中藥組3年總生存率為37.74%，而對(duì)照組為26.00%。生存分析結(jié)果表明中藥組3年總體生存率明顯高于對(duì)照組（P=0.0365）。這可能是由于健脾益肝飲降低中藥組4級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率，提高中藥組患者對(duì)TACE的耐受性，因此中藥組有更多的患者完成TACE治療，改善TACE的療效。endprint

通過(guò)本回顧性研究，本文發(fā)現(xiàn)健脾益肝飲能有效減少TACE引起的并發(fā)癥并減輕毒副反應(yīng)，提高患者對(duì)TACE耐受性，從而改善晚期肝細(xì)胞癌患者的長(zhǎng)期生存。由于本研究為回顧性研究，且樣本量小，故需要前瞻性大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探索健脾益肝飲聯(lián)合TACE對(duì)晚期肝癌預(yù)后的影響。

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（收稿日期：2017-06-01）endprint