單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術后早期智能發育的影響

黃夢朦，南克，韓園，邵玲笑，胡夢潔，南洋，姬斌，林函，李軍

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 麻醉與圍術期醫學科，浙江 溫州 325027）

單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術后早期智能發育的影響

黃夢朦，南克，韓園，邵玲笑，胡夢潔，南洋，姬斌，林函，李軍

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 麻醉與圍術期醫學科，浙江 溫州 325027）

目的：探討單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術后早期智能發育的影響。方法：采用Gesell發育量表對200例0～3歲兒童進行麻醉前1 d與麻醉后3個月發育情況的評測與對比；再分別選取與麻醉前1 d和麻醉后3個月同齡的正常兒童各200例為對照組I和對照組I I。結果：與麻醉前1 d相比較，麻醉后3個月兒童的4個能區發育齡均有不同程度提高（P＜0.001）；麻醉前后各能區的發育商數（DQ）差異均無統計學意義（P＞0.05）。與對照組同齡兒童比較，麻醉前1 d及麻醉后3個月各能區DQ差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：接受單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術后Gesell發育量表各指標沒有明顯影響，各能區隨著年齡發育均正常。

麻醉，全身；Gesell發育量表；智能發育

Abstract: Objective:To explore the effect of single short-term sevoflurane general anesthesia on early postoperative intelligence development in children aged 0-3 years.Methods:Gesell development scale was used to evaluate the neurological development (DQ) of 200 children aged 0 to 3 years old 1 day preoperatively and 3 months after operation. Another 200 normal children in the same age range were selected respectively as control group I and control group II which compared and contrasted with those in anesthesia group.Results:Compared with the DQ scores preoperative 1 day, the developmental age (motor, adaptive, verbal, social) of the four energy regions of children increased to varying degrees after 3 months of anesthesia (P＜0.001). The difference of DQ scores of four energy regions 1 day preoperatively and 3 months after operation was not statistically significant(P＞0.05). There was no significant difference in DQ scores of four energy regions between anesthesia group and control group (P＞0.05).Conclusion:A single short-term sevoflurane general anesthesia has no significant effect on the postoperative DQ of Gesell development scales in children aged 0-3 years, and all energy regions are normal development with age.

Key words:anesthesia, general; Gesell development schedule; intelligence development

以往我們認為常規的麻醉操作和平穩的術中管理不會引起與小兒麻醉相關的神經系統后遺癥。但近年來各種動物實驗研究顯示，發育中的大腦在關鍵時期接觸麻醉藥物可能會引發廣泛的神經元凋亡及神經退行性變，還可能導致遠期神經心理及行為發育的障礙[1]。美國FDA在2016年12月也發布警告：妊娠末3個月的孕婦或3歲以下兒童在術中重復或長時間（＞3 h）使用全麻藥和鎮靜藥，可能會影響胎兒及兒童的大腦發育[2]。這其中可能存在兩大關鍵性因素影響麻醉藥的神經毒性作用：接受全身麻醉時大腦所處的發育階段及麻醉藥物的暴露程度。鑒于以上問題的嚴重性，本研究采用Gesell發育量表探討單次、短時接觸麻醉藥物對于兒童術后早期智能發育的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年8月至2015年4月在溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院全麻下行骨科手術患兒260例。納入標準：患兒年齡0～3歲，ASA I～II級，無中樞神經系統疾病史、術前1 d Gesell量表測定值正常。排除標準：有早產及新生兒窒息史，出生時低體質量兒或巨大兒，系統性慢性疾病或家族遺傳性疾病史，缺血缺氧性腦病史，癲癇病史，智力發育遲緩、多動癥，長期用藥史，既往手術麻醉史，術前1 d Gesell量表測定值異常者。選取2014年1月至12月我院兒童保健科0～3歲正常發育兒童Gesell量表測量結果數據庫中分別與麻醉前1 d和麻醉后3個月同齡的各200例為對照組I和對照組I I。本研究獲本院倫理委員會批準，并與所有患兒的監護人簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 麻醉組患兒均無麻醉前用藥。入室后采用七氟烷吸入誘導，喉罩或氣管插管，必要時輔助臂叢或骶管神經阻滯。七氟烷維持麻醉，術中適當補液，術后送麻醉恢復室，清醒后返回病房。

1.3 評測方法 分別于術前1 d與麻醉后3個月通過Gesell發育量表[3]檢測兒童的發育年齡。該量表包括4個能區：即動作能、應物能、言語能和應人能，以正常行為范型（身體方面：站、坐、躺、走、捏物、抓物；智能方面：視、聽、說、對事物的簡單分析）為標準進行比較，用被測兒童行為推測發育年齡，然后與實際年齡相比，算出發育商數（developmental quotience，DQ）。DQ在85以下，表明可能機體存在某種損傷，在75以下則可能有嚴重的發育落后。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS19.0統計軟件進行統計分析。計量資料以 ±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

入選的260例患兒中，2例患兒因改保守治療方案而暫停手術，3例患兒因赴上級醫院繼續治療取消手術，還有55例患兒家長因各種原因拒絕參加術后回訪，最后共200例患兒完成本研究及隨訪。

麻醉組200例患兒一般資料與具體麻醉情況見表1-2。患兒麻醉后3個月4個能區發育齡較麻醉前1 d均有不同程度提高（P＜0.001），見表3。麻醉前1 d和麻醉后3個月各能區DQ差異均無統計學意義（P＞0.05），麻醉前1 d和麻醉后3個月與同齡的相應對照組比較，各個能區DQ差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表1 麻醉組患兒相關基本情況（n=200）

表2 麻醉組患兒手術麻醉情況[n=200，n（%）]

3 討論

本研究中200例患兒均以七氟烷吸入誘導與麻醉維持，七氟烷因血氣分配系數小、起效蘇醒迅速，是目前應用最廣泛的兒童吸入麻醉藥物。麻醉藥究竟是否影響兒童智力的問題一直困擾麻醉學界和神經科學界。ZHANG等[4]發現新生小鼠暴露七氟烷麻醉下6 h會導致海馬中游離半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表達增加，引起廣泛性神經細胞凋亡，并誘發遠期的社會行為與學習能力障礙。KALKMAN等[5]發現年齡小于2歲時接受過泌尿外科手術的兒童后期被診斷為行為異常的可能性大于手術年齡在2歲以后的兒童。也有研究證明3歲以前接受過手術麻醉的孩子被診斷為行為障礙的概率較同一出生隊列中未接受手術及麻醉的孩子增加60%[6]。這些發現都論證了0～3歲是人類兒童大腦發育的高峰期，也正是本研究所入選的患兒進行手術麻醉時所處的年齡。

目前對麻醉藥物神經毒性的臨床研究大多為回顧性調查，缺乏精確的記錄信息（如所患疾病及手術方式、麻醉藥物及其劑量、持續暴露時間、術中血流動力學情況、家庭經濟條件及父母文化程度、神經認知結果評估方式等）。這些都將影響最終的研究結果，其中神經認知結果的評估方式多種多樣，包括行為障礙、學習障礙等診斷至今沒有公認的標準，容易造成診斷的多樣性或誤診。本研究為前瞻性研究，采用的國際公認的Gesell發育量表是一較全面的兒童認知發育評定量表，它以應物能、動作能、言語能、應人能4個能區來評價兒童的神經運動和認知智能發育的情況，較客觀反映兒童的神經運動和精神心理發育規律，有較好的信度及效度，陰性預測值較高，可以作為神經運動損傷和智能障礙的診斷工具[3]。

本研究發現接受單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術后Gesell發育量表沒有明顯影響，200例患兒既往均無手術麻醉病史，僅為單次麻醉暴露，且手術時間大多在1～2 h之間，暴露時間短暫。許多臨床研究的結論與本研究結論相似，SPRUNG等[7]發現與經陰道分娩相比，剖宮產術中胎兒的麻醉暴露并沒有增加學習障礙發生的風險。著名的PANDA兄弟姐妹間配對研究發現，麻醉暴露的兄弟姐妹IQ得分和對照組差異無統計學意義[8]。另一著名的GAS研究采用2歲時貝利嬰幼兒發展量表的評分，發現沒有證據提示嬰幼兒時期少于1 h的七氟烷麻醉會引起2歲時神經發育結果的改變[9]。但也有研究[10]發現與未接受過麻醉的孩子相比，大于2次的麻醉經歷明顯增加了學習障礙的發生風險。FLICK等[11]也證明2歲之前重復多次的麻醉經歷對于患兒后期的學習障礙是一重要的獨立危險因素。

本研究發現麻醉暴露對兒童言語能和應人能略有影響，而對應物能和動作能無影響，結果差異無統計學意義的原因還需要進一步研究。BACKELJAUW等[12]發現接受全麻兒童的磁共振檢查中腦灰質密度要低于未接受全麻的兒童，而降低的灰質密度可能正是導致語言聽力相關發育下降的原因。本研究中麻醉后3個月患兒的實際月齡及各能區的發育齡較麻醉前1 d明顯增加，這是患兒正常發育的結果[13]。另麻醉后3個月患兒的動作能DQ、應物能DQ及總平均DQ較麻醉前1 d略有提高，但差異無統計學意義，這可能與患兒3個月成長的學習效應相關，學習效應在重復神經心理測試中難以避免，由于兩次評測使用的工具及方法一樣，第一次評測過程對于患兒來說無疑是一次學習的過程。同時也有研究者通過動物實驗發現低劑量的七氟烷麻醉可促進新生大鼠海馬神經元發生，進而改善腦功能[14]。

表3 麻醉組患兒麻醉前后各能區發育齡變化（n=200， ±s）

表4 患兒麻醉前后及其對照組各能區DQ變化（n=200， ±s）

總之，接受單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術后Gesell發育量表各指標沒有明顯影響，各能區隨著年齡發育均正常。

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（本文編輯：賈建敏）

Effects of single short-term sevoflurane general anesthesia on early postoperative intelligence development in children aged 0-3 years

HUANG Mengmeng, NAN Ke, HAN Yuan, SHAO Lingxiao, HU Mengjie, NANYang, JI Bin, LIN Han, LI Jun. Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

R614.2

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.09.009

2017-02-05

浙江省醫藥衛生平臺骨干項目（2012ZDA036）。

黃夢朦（1989-），女，浙江溫州人，住院醫師，碩士。

李軍，教授，主任醫師，Email：lijun0068@163.com。