阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效及安全性

石智珍 白 宇 趙延欣 程記偉△

1)同濟大學附屬第十人民醫院神經內科，上海 200072 2)上海中醫藥大學附屬普陀醫院神經內科，上海 200062

·論著科研之窗·

阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效及安全性

石智珍1)白 宇2)趙延欣1)程記偉2)△

1)同濟大學附屬第十人民醫院神經內科，上海 200072 2)上海中醫藥大學附屬普陀醫院神經內科，上海 200062

目的研究重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈給藥溶栓治療急性腦梗死的臨床效果。方法回顧性分析發病在4.5 h內，具有溶栓指征的急性腦梗死患者105例，其中對照組56例僅給予抗血小板聚集、調脂穩定斑塊等常規治療方案，觀察組49例給予rt-PA靜脈溶栓治療，24 h后若無明顯出血，開始給予腦梗死常規治療。比較2組治療后90 d美國國立衛生院卒中量表( NIHSS) 評分、Barthel指數(BI) 評分及改良Rankin量表(mRS) 評分改善情況，以評價rt-PA治療急性腦梗死臨床療效。結果2組治療前NIHSS評分差異無統計學意義 (P>0.05)，觀察組溶栓后2 h、24 h、7 d時NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組90 d時mRS評分顯示預后良好的患者較對照組明顯增多，2組比較差異有統計學意義 (P<0.05)；與對照組比較，觀察組90 d時Barthel指數評分明顯升高(P<0.05)。雖然觀察組總體出血事件較對照組增高(P<0.05)；但2組癥狀性腦出血比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論發病4.5 h以內，靜脈給予rt-PA溶栓治療急性腦梗死具有顯著的臨床療效，且安全性較高，值得臨床推廣應用。

急性缺血性腦卒中；靜脈溶栓；重組組織型纖溶酶原激活物

急性腦梗死是神經內科最為常見的臨床疾病，該病具有極高的致殘率和較高的病死率。研究顯示[1-3]，早期對腦梗死患者行靜脈溶栓治療，可顯著改善患者神經功能缺損程度。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)阿替普酶是目前臨床上應用最為廣泛的急性腦梗死溶栓藥物。雖然目前臨床上有較多rt-PA溶栓治療的成功報道，但溶栓治療總體經驗不足，溶栓治療的給藥途徑、時間窗及劑量不盡一致[3-5]，溶栓治療的臨床效果及安全性問題仍不統一，需要更多的臨床研究完善溶栓治療方案。本文回顧性分析上海中醫藥大學附屬普陀醫院近2 a收治的接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者49例，觀察分析其用藥特點及近、遠期臨床療效和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2014-07-2016-07入住上海中醫藥大學附屬普陀醫院神經內科105例急性腦梗死患者，所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》腦梗死診斷標準[6]。其中觀察組49例，對照組56例。2組患者性別、年齡、既往史及美國國立衛生院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS) 評分等比較無顯著性差異，具有可比性。見表1。溶栓適應證參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》標準[6]：(1)有突發持續的神經功能缺損癥狀；(2)發病時間<4.5 h；(3)患者發病時年齡>18歲；(4)患者或代理人簽署溶栓治療知情同意書；(5)無指南[6]規定的溶栓絕對禁忌證。

表1 2組溶栓前一般情況比較 [n(%)]

1．2治療方法對照組給予抗血小板聚集(拜阿司匹林腸溶片200 mg，qd，po，不能耐受者，給予氯吡格雷75 mg，qd，po)，他汀類藥物調脂穩定斑塊(阿托伐他汀20 mg，qn，po或瑞舒伐他汀10 mg，qn，po)，活血化瘀類中成藥(丹紅注射液20 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，qd)改善患者腦部血液循環，依達拉奉(30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，q12h)清除自由基，并根據病情適當控制血壓血糖等常規治療。治療組在對照組的基礎上加用rt-PA靜滴溶栓治療(注射用阿替普酶，德國勃林格殷翰，批號S20020034)，給藥方法為：0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)阿替普酶加入生理鹽水100 mL，其中10%在1 min內靜脈推注完畢，剩余劑量在1 h內靜滴。溶栓給藥全程及溶栓后2周內定時監測生命體征及NIHSS評分。溶栓后24 h復查頭顱CT及凝血功能、血常規，確認無顱內出血及嚴重凝血功能障礙后，啟動抗血小板聚集等腦梗死常規治療。治療過程中若出現腦梗死癥狀加重或NIHSS評分增加4分以上，隨時復查頭顱 CT評估病情。所有患者出院后均神經內科門診隨訪，平均隨訪時間(6.23±1.20)個月。

1．3療效評價(1)記錄患者溶栓治療前及溶栓治療后2 h、24 h及第7天的NIHSS評分，評價患者神經功能缺損程度改善情況。(2)記錄患者溶栓后90 d時Barthel指數(Barthel index，BI) 及改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分，以判斷患者日常生活能力改善情況。mRS 評分標準：無臨床癥狀記0分；輕度殘疾，不能進行健康者所有活動，但日常生活能自理者記1～2分；中度殘疾，需要一些輔助方能行走者記3分；重度殘疾，無人幫助不能行走，日常生活完全不能自理者記4分；重度殘疾，長期臥床，二便失禁，需專人持續護理者記5分；導致死亡記6分。0～2分者認定為療效良好，3～5分者認定為療效較差。如患者治療過程中出現腦出血或其他相關并發癥，則需要隨時記錄并發癥發生時間、嚴重程度以及預后轉歸。

2 結果

2．1 2組NIHSS評分比較2組治療前NIHSS評分比較差異無統計學意義 (P>0.05)。與治療前相比，觀察組和對照組治療后2 h、24 h及7 d 時NIHSS評分均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，治療后觀察組下降更加明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．2 2組BI評分比較治療前觀察組BI評分為36.83±4.22，對照組為38.44±3.69，差異無統計學意義 (P>0.05)。與治療前相比，觀察組和對照組治療后90 d時(76.53±3.47，60.31±4.15)BI評分均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，治療后觀察組下降更加明顯，2組比較差異有統計學意義 (P<0.05)。

2．3 2組mRS評分比較觀察組治療后90d時，療效良好率顯著高于對照組，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后NIHSS評分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

表3 2組治療后90 d mRS評分比較 [n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2．4并發癥及預后情況2組并發癥主要為不同部位的出血，包括顱內、消化系統、泌尿系統、皮膚黏膜及牙齦等。其中觀察組出血率為18.37%高于對照組的10.71%，差異有統計學意義(P<0.05)；但2組癥狀性顱內出血發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，其中觀察組癥狀性腦內出血發生率為6.12%，對照組為5.36%。觀察組死亡1例，為繼發性腦內大出血所致，對照組死亡2例，其中1例死于大面積腦梗死繼發腦內大出血，另1例死于重癥肺炎所致呼吸衰竭，2組病死率比較無顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

目前，腦卒中已成為中國第一位致死致殘的原因，其中60%～80%的腦卒中為缺血性腦卒中[6]。缺血性腦卒中也就是腦梗死，是指由于原位血栓形成或脫落栓子堵塞，導致局部供血受阻，相應部位腦組織供血供氧中斷，終致組織壞死的病理過程。截至目前，除了超早期溶栓治療，腦梗死尚無非常理想的治療措施。已有較多研究證明[7-8]，rt-PA超早期靜脈溶栓治療急性腦梗死，療效確切，使用相對安全。其主要機制為rt-PA是一種選擇性纖維蛋白溶解藥物，它能夠將體內的纖維蛋白溶酶原轉化成纖維蛋白溶酶，并且rt-PA與纖維蛋白有較強的親和力。rt-PA與纖維蛋白結合以后，可迅速將纖維蛋白溶酶原轉化為纖維蛋白溶酶，溶解纖維蛋白，從而將血栓清除，迅速恢復缺血區腦組織血液循環，從而避免缺血半暗帶腦組織壞死，減小腦梗死面積，明顯改善預后。本研究結果顯示，2組治療后NIHSS評分均較治療前明顯下降，但觀察組溶栓治療后2 h、24 h、7 d的NIHSS評分下降更為明顯，表明rt-PA靜脈溶栓治療效果顯著優于腦梗死常規治療。觀察組治療后90 d時BI評分及mRS評分改善情況均顯著優于對照組，表明在有效時間窗內靜脈給予rt-PA溶栓治療可明顯改善患者中遠期的臨床預后。

靜脈溶栓治療腦梗死效果明顯，給藥方便快捷，操作容易，已得到專家廣泛認可。然而，腦梗死靜脈溶栓治療實施率卻非常低，其中最為重要的原因是溶栓治療時間窗非常嚴格，很多腦梗死患者因不能于有效時間窗內就診，而錯失溶栓治療的機會。縮短溶栓藥物的給藥時間窗是提高溶栓成功率的關鍵，研究表明[9]，溶栓給藥時間窗縮短15 min就可以明顯降低患者死亡率及癥狀性顱內出血率，大大改善患者日常生活能力。雖然有研究表明[10]，發病后6 h給予rt-PA靜脈溶栓治療有效，但目前多數研究認為[7-9]，rt-PA靜脈溶栓有效時間窗為腦梗死發病后4.5 h以內，而若能在發病后3 h內行溶栓治療效果會更加顯著。研究表明[11-12]，眾多因素影響了患者給藥時間窗，院外因素主要包括患者及家屬對腦梗死及溶栓治療的認知度和重視度、患者來院交通方式及交通狀況等。院內因素主要包括接診醫生對溶栓治療的重視度、患者及家屬溶栓知情簽字速度、頭顱CT等必要檢查的檢查速度、溶栓藥物獲取速度、護士醫囑執行速度等。因此，我們應加強社區宣教，提高患者及家屬對溶栓治療的認知度和重視度，完善院內溶栓流程，建立溶栓綠色通道，縮短院內外就診所需時間。本研究中，患者從至院就診到開始溶栓治療平均時間(door to needle，DNT)為105 min，大大超過了美國卒中協會指南所建議的60 min[13]，若能進一步縮短DNT時間，溶栓治療效果將更加明顯。除了給藥時間窗外，腦梗死溶栓效果還受到患者年齡、溶栓前腦梗死嚴重程度、血糖血壓水平、給藥劑量等眾多因素的影響[14]，我們應該盡量消除影響患者溶栓治療的各項不利因素，提高溶栓治療實施率及成功率。

急性腦梗死溶栓治療后不良反應發生率是評價溶栓治療安全性的重要指標，顱內外出血是溶栓治療最常見的不良反應，其中癥狀性腦出血最為嚴重，也是溶栓治療最常見的導致死亡的并發癥之一。研究表明[15]，出血的發生與否及嚴重程度有較多影響因素，包括溶栓治療時間窗、治療前NIHSS評分的高低、腦梗死面積的大小、溶栓藥物的劑量和血管再通等。本研究中觀察組靜脈溶栓治療并發顱內外出血患者9例，出血發生率為18.37%，與文獻報道的10.9%～32%相近[16]，高于對照組出血率10.71%，但出血多為較輕的牙齦出血、皮下及消化道出血，癥狀性腦內出血發生率與對照組差異無統計學意義，說明腦梗死靜脈溶栓治療安全性較高。雖然觀察組病死率略低于對照組，但差異無統計學意義，可能與本研究納入所研究病例數量較少等因素有關。

綜上所述，超早期rt-PA靜脈溶栓治療，可顯著改善腦梗死患者神經功能缺損程度及患者中遠期日常生活能力，有效提高患者生活質量，且安全性較高，有很好的臨床應用價值，值得廣泛借鑒和推廣。但溶栓藥物的最佳劑量、給藥的最佳及最大時間窗、最佳給藥方式等仍無最終定論，有待進一步研究明確。

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(收稿2017-05-12)

責任編輯：關慧

Analysisoftheeffectandsafetyofintravenousthrombolysiswithalteplaseinpatientswithacutecerebralinfarction

ShiZhizhen*，BaiYu，ZhaoYanxin，ChengJiwei

*DeptartmentofNeurology，theTenthPeople'sHospitalofTongjiUniversity，Shanghai200072，China

Correspondingauthor：ChengJiwei．Email：chengjiwei1@126.com

ObjectiveTo explore the effect and safety of intravenous thrombolysis with Alteplase in patients with acute cerebral infarction(ACI)．MethodsThe data of 105 patients with ACI within 4.5 hours were analyzed．The 56 patients from control group underwent routine therapy for ACI such as antiplatelet agents and Lipid-lowering agents，while the 49 patients from observation group accepted intravenous thrombolysis with Alteplase before the onset of the routine therapy which will been given if there was no cerebral hemorrhage 24 hours after the intravenous thrombolysis therapy．The clinic effect of the Alteplase was assessed by the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) score，Barthel index(BI)，Modified Rankin Scale(mRS) score of the two groups 90 days after the onset of treatment．The safety of Alteplase was assessed by comparing the incidence of bleeding events between the two groups．ResultsNIHSS score：There was no statistically significant difference between the two groups in comparison of NIHSS score before onset of treatment(P>0.05)．The NIHSS score of patients from observation group was significantly lower than that from control group in 2 hours，24 hours and 7 days after onset of treatment(P<0.05)．mRS score：The number of patients with good outcome is larger in observation group than in control group 90 days after treatment (P<0.05)．BI score：The BI score of patients from observation group is higher than that of control group 90 days after treatment(P<0.05)．Bleeding Events：Although the overall bleeding events in the observation group were higher than that in the control group (P<0.05)，there was no statistically significant difference in comparison of symptomatic intracerebral hemorrhage between the two groups (P>0.05)．ConclusionWithin 4.5 hours of onset of ACI，intravenous thrombolysis with Alteplase has good clinical effect and is safe．So it is recommended to be used in patients with ACI．

Acute Cerebral Infarction；Intravenous thrombolysis；Alteplase

R743.3

A

1673-5110(2017)18-0004-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.18.002

上海中醫藥大學附屬普陀醫院重點學科建設項目(2016102A)；上海中醫藥大學第五批后備業務專家培養計劃資助項目(B-X-80)

△通信作者：程記偉，主治醫師。研究方向：腦血管病。Email：chengjiwei1@126.com