地佐辛注射液致ADR/ADE報告1 290例分析

于丹丹，孫 駿，李 明，馬丹華，陳永飛（江蘇省藥品不良反應監測中心，南京 210002）

地佐辛注射液致ADR/ADE報告1 290例分析

于丹丹＊，孫 駿#，李 明，馬丹華，陳永飛（江蘇省藥品不良反應監測中心，南京 210002）

目的：了解地佐辛注射液致藥品不良反應/事件（ADR/ADE）的一般規律和特點，為指導臨床安全、合理用藥提供參考。方法：檢索2009年1月－2016年8月江蘇省ADR數據庫，對地佐辛注射液致ADR/ADE的患者性別與年齡、藥品用法用量、ADR累及器官/系統及臨床表現和轉歸等進行統計分析。結果：共納入1 290例地佐辛注射液致ADR/ADE報告，其中嚴重的ADR/ADE報告40例（3.10%）；報告單位以醫療機構為主（1 276例，98.91%）。ADR/ADE患者女性多于男性，男女比例為1∶1.45；ADR/ADE發生比例最高的年齡段為45～65歲（43.49%）。給藥途徑以靜脈用藥為主（1 137例，88.14%）；初始劑量超劑量用藥577例（50.75%）。ADR/ADE主要累及胃腸系統（54.99%）、中樞及外周神經系統（24.72%）和全身性損害（5.20%）；嚴重的ADR/ADE表現為過敏性休克、心悸、呼吸困難等，其中過敏性休克等在說明書中未提及。1 283例（99.46%）ADR/ADE轉歸結果為痊愈和好轉。結論：應加強地佐辛注射液上市后的藥品安全性再評價，完善藥品說明書，加強患者宣傳教育，以減少和避免ADR/ADE的發生。

地佐辛注射液；藥品不良反應；藥品不良事件；合理用藥

地佐辛注射液是一種新型阿片類鎮痛藥，鎮痛效果較好[1-2]，經檢索國家食品藥品監督管理總局網站，目前僅有1家企業生產。該藥自2008年在我國獲批上市以來，臨床應用日益廣泛，但相關藥品不良反應（ADR）報道文獻較少。為此，筆者查詢江蘇省ADR數據庫，對地佐辛注射液致ADR/藥品不良事件（ADE）報告數據進行統計分析，旨在了解地佐辛注射液致ADR/ADE的一般規律和特點，為指導臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索江蘇省ADR數據庫，藥品通用名稱選擇“地佐辛注射液”，藥品類型選擇“懷疑”，時間設定為2009年1月1日－2016年8月31日，結果共檢索到懷疑地佐辛注射液致ADR/ADE報告1 306例，剔除年齡、性別等信息不全的無效報告6例及重復報告10例，本研究共納入1 290例。

1.2 方法

對收集到的1 290例地佐辛注射液致ADR/ADE報告按患者性別與年齡、藥品用法用量、ADR/ADE累及器官/系統及臨床表現和轉歸等進行統計分析。其中，年齡按照《國際疾病分類》（第9次修訂本）（ICD-9）編碼分類：5～14歲為少兒期，15～44歲為青壯年期，45～64歲為中年期，65歲及以上為老年期。

2 結果

2.1ADR/ADE總體情況

1 290例ADR/ADE報告按提交年份統計，報告數呈逐年增加趨勢，詳見表1（注：其中2016年報告數為1－8月數據）。

表1 2010－2016年地佐辛注射液致ADR/ADE報告數Tab 1 General situation of ADR/ADE induced by Dezocine injection from 2010 to 2016

2.2 報告來源分布

1 290例ADR/ADE報告中，來自醫療機構的報告數有1 276例，占總報告數的98.91%，為報告的主要來源，詳見表2。

表2 報告來源分布Tab 2 Distribution of reporting sources

2.3 患者性別與年齡分布

1 290例ADR/ADE患者中，男性526例（40.78%），女性764例（59.22%），男女比例為1∶1.45；患者平均年齡50.90歲，其中14歲及以下患者3例（0.23%），65歲及以上患者289例（22.40%），詳見表3。

表3 患者的年齡與性別分布Tab 3 Distribution of patient's gender and age

2.4 藥品用法用量

藥品說明書[用法用量]項描述為“肌注：推薦成人單劑量為5～20 mg，但臨床研究中的初劑量為10 mg。應根據患者的體質量、年齡、疼痛程度、身體狀況及服用其他藥物的情況調節劑量。必要時每隔3～6 h給藥1次，最高劑量20 mg/次，最多不超過120 mg/d。靜注（筆者注：包括靜脈滴注、靜脈注射和泵內注射）：初劑量為5 mg，之后2.5～10 mg/2～4 h。”藥品說明書[兒童用藥]項描述為“18歲以下患者用藥的安全性和有效性尚未確定”；[老年患者用藥]項描述為“雖然臨床研究尚不充分，但老年人使用本類藥物應減少最初劑量，隨后劑量個體化”。經對所有數據進行分析，1 290例報告中，以靜脈用藥為主，共1 137例（88.14%），其中靜脈滴注1 025例（79.46%）、靜脈注射83例（6.43%）、泵內注射29例（2.25%）。靜注方式給藥的1 137例患者中，初始劑量超劑量用藥者有577例，占50.75%。其中，老年患者249例，初始劑量≥5 mg者有247例，占比高達99.20%。肌內注射方式給藥者有153例，用法用量均符合藥品說明書規定。

表4 ADR/ADE轉歸Tab 4 Results ofADR/ADE induced

2.5 累及器官/系統及臨床表現

1例ADR/ADE報告可能累及多個器官/系統，按照世界衛生組織術語集（WHO-ART）對ADR/ADE累及器官/系統進行分類。1 290例ADR/ADE報告臨床表現共計2 613例次，主要累及器官/系統為胃腸系統（54.99%）、中樞及外周神經系統（24.72%）和全身性損害（5.20%），主要臨床表現為惡心、嘔吐、頭暈、眩暈等，詳見表5。

表5 ADR/ADE累及器官/系統及臨床表現Tab 5 Organs or systems involved in ADR/ADE and clinical manifestations

2.6ADR/ADE轉歸

1 290例ADR/ADE報告中，轉歸結果為痊愈的有252例，占19.53%，好轉的有1 031例，占79.92%，詳見表4。

2.7 嚴重的ADR/ADE報告分析

1 290例報告中包含嚴重的報告40例（3.10%），臨床表現共計81例次，主要累及器官/系統為胃腸系統（22例次，27.16%）、中樞及外周神經系統（20例次，22.69%）和全身性損害（11例次，13.58%）；嚴重的ADR/ADE表現為過敏性休克、心悸、呼吸困難等，其中過敏性休克等在說明書中未提及。

3 討論

3.1 藥品生產企業應增強履行安全責任主體的職責

經統計顯示，地佐辛注射液致ADR/ADE報告數呈逐年增加趨勢，可能與近年來藥品銷量增加、使用人群擴大有關。報告主要來源于醫療機構，這可能與注射劑主要在醫療機構使用，容易發現ADR/ADE有關。藥品生產企業報告的ADR/ADE僅占0.93%，且與醫療機構上報無重復病例，表明藥品生產企業未收集到臨床發生的ADR/ADE，其主動收集ADR/ADE的意識和能力均有待提高。目前我國僅有1家企業生產地佐辛注射液，且上市時間不長。已有學者對藥品生產企業應依法建立ADR監測體系的必要性做過相關研究，表明獨家產品生產企業更應履行主體責任，主動承擔ADR監測的責任，提高關注度，提升報告數量[3-4]。

3.2 給藥途徑的合理性值得探討

經統計表明，地佐辛注射液致ADR/ADE報告中給藥方式以靜脈滴注為主，占79.46%，但藥品說明書[用法用量]項中關于靜注的類型、給藥速度等均無明確規定。Locniskar A等[5]對健康男性志愿者進行了地佐辛藥動學研究，Wilson JM等[6]對急性或慢性疼痛患者也進行了地佐辛藥動學研究，結果表明不同劑量藥物的清除半衰期差異無統計學意義（P＞0.05）。O'Brien JJ[7]等對地佐辛藥效學的研究表明，當地佐辛劑量為0.15 mg/kg時將產生一個鎮痛效應閾值，劑量為0.30 mg/kg時鎮痛效應將產生一個平臺期。提示臨床以靜脈滴注方式給藥，當達不到血藥濃度時，未起到鎮痛作用；當初始劑量超量時，若滴速控制不當，血藥濃度達到平臺期，亦不能更好地產生鎮痛作用，反而可能增加ADR/ADE的發生風險。因此，建議藥品生產企業在藥品說明書[用法用量]項中，增加靜注的類型、給藥速度等安全信息，以提高藥效，降低用藥風險。

3.3 初始劑量超藥品說明書推薦劑量的問題值得關注

本研究表明，通過靜注方式給藥的，初始劑量超劑量用藥占50.75%，老年患者初始劑量超劑量用藥占比更高達99.20%。提示臨床用藥未對老年人給予足夠的重視，可能原因有：（1）未關注老年人肝腎功能減退、血漿蛋白低、基礎疾病較多等機體因素，可能對地佐辛注射液的安全性和有效性產生影響；（2）未關注[老年患者用藥]中老年人使用本類藥物應減少初始劑量提示語。建議：（1）藥品說明書中應醒目標注老年患者的初始劑量；（2）深入研究特殊人群用藥的安全性和有效性，規范臨床用藥。本研究發現，兒童患者初始劑量全部≥5 mg，建議對兒童用藥進行深入研究、分析。

3.4 藥品生產企業應補充完善藥品說明書中[不良反應]項

本研究發現地佐辛注射液致過敏性休克、心悸、呼吸困難等嚴重的ADR/ADE，其中過敏性休克在藥品說明書中未提及；腹脹、心慌等一般的ADR/ADE在藥品說明書中也未提及。經文獻檢索，嚴定強等[8]和樊寶才[9]曾報道地佐辛注射液發生過敏性休克、心悸、多汗、心慌、胸悶等ADR/ADE。分析地佐辛注射液藥品說明書中記錄的ADR較少，原因可能與其上市時間不長、研究不足有關，建議藥品生產企業應展開研究，尤其是對ADR監測情況進行分析研究，根據研究結果不斷補充完善藥品說明書中[不良反應]項，為臨床安全用藥提供足夠警示。

綜上所述，地佐辛注射液的臨床ADR/ADE報告數量近年有所上升，顯示其ADR/ADE正在被逐步認識。藥品生產企業應繼續研究產品的有效性、安全性，并在研究的基礎上修訂和完善藥品說明書中的相關內容；醫療機構應嚴格按照說明書規定用藥，讓患者在獲得療效的同時減少和避免ADR/ADE的發生。

[1]李富州，秦志均.地佐辛的臨床應用進展[J].醫學綜述，2013，19（11）：2065-2067.

[2]孫莉，徐國柱，沈黎陽，等.地佐辛注射液用于鎮痛的隨機雙盲對照臨床試驗[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30（4）：312-314．

[3]李文武.淺談藥品生產企業依法開展藥品不良反應監測和風險管理工作的必要性[J].中國藥物警戒，2011，8（11）：662-664.

[4]孫駿，魏臻，李明.藥品生產企業建立藥品不良反應報告和監測管理制度的現狀及思考[J].中國藥物警戒，2014，11（1）：8-11.

[5]Locniskar A，Greenblatt DJ，Zinny MA.Pharmacokinetics of dezocine，a new analgesic：effect of dose and route of administration[J].Eur J Clin Pharmacol，1986，30（1）：121-123.

[6]Wilson JM，Cohen RI，Kezer EA，et al.Single-and multiple-dose pharmacokinetics of dezocine in patients with acute or chronic pain[J].J Clin Pharmacol，2013，35（4）：398-403.

[7]O'Brien JJ，Benfield P，Dezocine A.Preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties，and therapeutic efficacy[J].Drugs，1989，38（2）：226-248.

[8]嚴定強，唐詠梅.73例地佐辛注射液不良反應分析[J].藥學與臨床研究，2014，22（5）：465-467.

[9]樊寶才.我院骨科地佐辛注射液致不良反應80例分析[J].中國藥房，2015，26（32）：4521-4522.

（編輯：晏 妮）

Analysis of 1 290 Cases of ADR/ADE Induced by Dezocine Injection

YU Dandan，SUN Jun，LI Ming，MA Danhua，CHEN Yongfei（Jiangsu Center for ADR Monitoring，Nanjing 210002，China）

OBJECTIVE：To investigate general regularity and characteristics of adverse drug reactions/events（ADR/ADE）induced by Dezocine injection，and to provide reference for safe and rational drug use in clinic.METHODS：Retrieved from Jiangsu Province ADR Database during Jan.2009-Aug.2016，ADR/ADE induced by Dezocine injection was analyzed statistically in respects of patient's gender and age，usage and dosage，organs/systems involved in ADR，clinical manifestations and outcome.RESULTS：Among 1 290 ADR/ADE induced by Dezocine injection，there were 40 cases of severe ADR/ADE（3.10%）；medical institutions were main reporting units（1 276 cases，98.81%）.In ADR/ADE cases，female was more male，with ratio of male to female was 1∶1.45.ADR/ADE mostly occurred in 45-65 age group（43.49%）.Intravenous medication was main route of administration（1 137 cases，88.14%）.Initial dose of 577 cases was excessive dose（50.75%）.ADR/ADE mainly involved gastrointestinal system（54.99%），central and peripheral nervous system（24.72%）and systemic lesions（5.20%）.Severe ADR/ADE manifested as anaphylactic shock，palpitation and dyspnea，etc.But anaphylactic shock was not mentioned in drug package inserts.1 283 ADR/ADE（99.46%）were cured or improved.CONCLUSIONS：It is necessary to strengthen drug safety reevaluation of Dezocine injection after being on the market，improve drug package inserts and enhance patients education as so as to reduce and avoid the occurrence of ADR/ADE.

Dezocine injection；Adverse drug reaction；Adverse drug event；Rational drug use

R969.3

A

1001-0408（2017）26-3650-03

2016-12-22

2017-04-06）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.14

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥品不良反應監測與評價。電話：025-86646321。E-mail：497819760@qq.com

＃通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥品不良反應監測、藥品風險管理。電話：025-84543855。E-mail：574278909@qq.com