系統性紅斑狼瘡合并敗血癥14例臨床分析

黃瑋，林書典，詹鋒，張延，林璐

(海南省人民醫院腎病風濕科1、內分泌科2，海南海口570311)

系統性紅斑狼瘡合并敗血癥14例臨床分析

黃瑋1，林書典1，詹鋒1，張延1，林璐2

(海南省人民醫院腎病風濕科1、內分泌科2，海南海口570311)

目的分析系統性紅斑狼瘡(SLE)合并敗血癥的臨床特點。方法選取2013年1月至2016年12月14例患者在海南省人民醫院腎病風濕科住院確診的SLE合并敗血癥，分析其臨床資料和實驗室檢查結果。結果所有患者均表現球蛋白及C3降低，CRP升高；85.71%的患者表現出ESR升高及血白蛋白、淋巴細胞比例降低；78.57%的患者白細胞計數正常或降低，71.43%的患者中性粒細胞比例升高。14例患者中革蘭陽性菌有9例，分別是溶血性葡萄球菌2例、金黃色葡萄球菌3例、表皮葡萄球菌2例、糞腸球菌1例、藤黃微球菌1例；革蘭陰性菌有5例，分別為液化沙雷菌1例、醋酸不動桿菌1例、銅綠假單胞菌2例和產酸克雷伯菌1例。依據藥敏結果，革蘭陽性菌建議選擇萬古霉素、利奈唑胺等，革蘭陰性菌建議頭孢哌酮他唑巴坦、左氧氟沙星等。結論SLE患者合并敗血癥病情兇險，當患者出現發熱、畏寒等臨床表現需高度警惕，依據藥敏選擇合適用藥，注意平衡激素及免疫抑制劑關系，盡早控制病情。

系統性紅斑狼瘡；敗血癥；臨床特征

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種可累及多器官、多系統的慢性免疫相關性疾病，隨著醫學的發展，SLE患者預后得到了極大的改善[1]。但一項歷時10年的研究提示，有20%～25%的SLE患者死亡與感染有關[2]，且多項研究均提示感染成為了SLE的最常見死因[3-5]。敗血癥作為一種嚴重的血流感染，可引起休克、彌散性血管內凝血(DIC)、多器官功能衰竭等，病情兇險，使SLE患者的生存率明顯降低，一項6年的研究提示SLE合并感染中有17%為血流感染，占該研究中SLE患者死因的42%[6]。因此，加強SLE合并敗血癥的認識對改善SLE患者的預后十分重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月至2016年12月在海南省人民醫院腎病風濕科住院治療的SLE患者共1 061例，其中共有14例(1.32%)患者診斷SLE合并敗血癥(男/女，4/10)，年齡16～70歲，中位年齡37歲；住院時間14～47 d，中位時間21 d；SLE病程(患者首次出現SLE癥狀到此次住院就診時間)2～144個月，中位病程18個月。SLE診斷均符合美國風濕病學會(AmericanCollege of Rheumatology，ACR)1997年SLE分類標準[7]，依據臨床表現、血培養結果診斷敗血癥[8]。

1.2 方法記錄SLE患者的臨床表現包括皮疹，口腔潰瘍，脫發，關節疼痛，神經系統、視力及肌肉損害，心、肺、腎等內臟器官受累情況，同時檢測患者血、尿常規，血清補體(C3、C4)，自身抗體等，依據各項結果進行系統性紅斑狼瘡活動指數(SLEDAI)計分[9]，對SLE的疾病活動做總體評估。同時歸納總結14例SLE合并敗血癥患者體溫、血白細胞、中性粒細胞比例及淋巴細胞比例、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、白蛋白、球蛋白、感染病原菌種類、各類病原菌耐藥情況及抗生素使用有效性。

2 結果

2.1 SLE患者合并敗血癥臨床表現及實驗室檢查情況納入研究的14例SLE合并敗血癥患者均有寒戰、高熱，體溫最高有41℃，以革蘭陽性菌感染者更為明顯。患者還表現出SLE特征性皮疹、下肢水腫、脫發、關節疼痛等臨床表現。SLEDAI評分2～19分，其中＞4分的有8例，≤4分有6例，見表1。

表1 14例SLE合并敗血癥實驗室檢查結果

2.2 SLE合并敗血癥病原菌情況在14例SLE合并敗血癥患者中，13例為社區感染，1例為院內感染，院內感染者為行右股靜脈置管后出現發熱、畏寒，后血培養證實為表皮葡萄球菌感染。14例患者中革蘭陽性菌有9例，分別是溶血性葡萄球菌2例、金黃色葡萄球菌3例、表皮葡萄球菌2例、糞腸球菌、藤黃微球菌；革蘭陰性菌有5例，分別為液化沙雷菌1例、醋酸不動桿菌1例、銅綠假單胞菌2例和產酸克雷伯菌1例。未培養出真菌、厭氧菌等其他病原菌，見表2。

2.3 SLE合并敗血癥患者治療方案及結局14例SLE合并敗血癥患者均進行了抗感染治療，有3例患者在治療過程中出現繼發真菌感染并進行了抗真菌治療，全部患者好轉出院。在所有患者血培養結果未回報時，11例患者進行單藥抗感染治療，分別為美羅培南(有效例數/使用例數，2/2)、阿奇霉素(1/1)，多西環素(1/1)，頭孢美唑(1/5)、頭孢哌酮他唑巴坦(1/1)及頭孢曲松(0/1)；3例患者為聯合用藥，分別為頭孢哌酮舒巴坦聯合利奈唑胺，多西環素聯合萬古霉素，美羅培南聯合利奈唑胺，治療均起效。所有患者在血培養結果回報后均依培養結果調整用藥。在本研究的14例患者中，6例SLEDAI評分≤4分的患者在治療過程中對SLE治療方案中的激素未做調整，激素用量為甲潑尼龍8～40 mg/d；SLEDAI評分＞4分者有8例，治療過程中均使用了足量的甲潑尼龍(40 mg/d)；所有患者均聯用羥氯喹(0.2 g 2次/d)。有9例患者在敗血癥發生前使用了免疫調節藥物，分別是嗎替麥考酚酯(3例)、環磷酰胺(4例)、環孢素(1例)及他克莫司(1例)，在敗血癥發生期間依據狼瘡病情減量或停用，余5例患者為SLE初診初治，在此次治療期間未加用免疫抑制劑。

表2 抗生素敏感性試驗結果

3 討論

SLE患者自身免疫功能紊亂，巨噬細胞、中性粒細胞、T細胞、B細胞、自然殺傷細胞功能和補體途徑缺陷等可導致患者感染風險增加，同時治療過程中所使用的糖皮質激素和細胞毒性藥物雖提高了患者的生存率，但也導致患者出現慢性免疫缺陷狀態，使得感染風險升高[10-11]。SLE患者若合并有感染，可引起狼瘡病情活動，使病情更難控制，甚至可加重狼瘡病情，而敗血癥又在各類感染中病情最重、死亡風險最高，盡快對SLE合并敗血癥患者明確診斷并將疾病控制顯得尤為關鍵。

因SLE本病活動時即可出現發熱等類似SLE合并敗血癥的表現，實驗室指標中，SLE活動期亦可出現低血白蛋白、低補體、ESR升高等，較難鑒別。但值得注意的是，發熱雖為自身免疫相關性疾病活動的一個指標，但在已接受免疫抑制劑及糖皮質激素治療的患者中，疾病活動時的臨床表現一般不以發熱為主。同時，因炎性介質的激活與釋放，典型的感染性發熱可出現畏寒的表現，而既往對SLE本病活動導致發熱的臨床描述中，未合并有畏寒。這也與本研究中100%的患者在發熱的同時伴有畏寒的臨床表現一致。因此，在以往未正規治療的SLE患者中，若出現發熱，就需要認真鑒別發熱原因；在已接受過SLE治療的患者中出現發熱，特別是在合并有畏寒表現時，發熱原因就應首先考慮為感染所致。

以往研究提示，SLEDAI＞12、活動性腎炎、低補體血癥、血淋巴細胞減少、ESR及CRP升高均為SLE合并感染的獨立危險因素[11-12]。在本研究中，100%的SLE合并敗血癥患者出現CRP升高及球蛋白、C3水平的降低，85.71%出現淋巴細胞減少、白蛋白降低及ESR升高，與上述危險因素表述基本一致。在本研究中，100%的患者出現CRP的升高，這與所有的研究結論一致，并可認為SLE患者的CRP升高對鑒別狼瘡活動與合并感染有重要價值[13-15]，原因為在一般狼瘡病情活動時，即使出現發熱，CRP較少出現升高，但在合并感染時均可出現CRP明顯升高。同時，與李東旭等[15]的研究一致，SLE合并敗血癥患者血白蛋白水平下降，提示低白蛋白血癥可能為SLE合并敗血癥的危險因素之一。同時，球蛋白及淋巴細胞減少也正提示患者免疫功能下降，易發感染，而血補體水平的下降與ESR的升高雖為SLE合并感染的危險因素，但因SLE病情活動時也可出現該表現，在協助診斷時特異性不強。需注意的是，在以往敗血癥診斷中，多提示有白細胞計數升高，而在本研究中，近80%的患者血白細胞計數在正常甚至低于正常范圍，原因考慮SLE本病即可使血白細胞計數減少，此類患者若合并敗血癥，白細胞計數相對升高，而計數可能仍在正常范圍內甚至低于正常范圍。因此，不應以白細胞計數作為是否合并感染的判斷指標。結合在本研究結果，若患者僅表現為反復發熱、畏寒，無明確的原發感染病灶，且實驗室結果與上述危險因素表述一致，尤其是出現CRP升高、血球蛋白及白蛋白水平下降、淋巴細胞減少，提示臨床醫師需高度警惕是否SLE患者合并有敗血癥，盡快進行病原學檢查，同時治療上加大抗感染力度，盡快控制病情。

在本研究中，血培養為革蘭陽性菌的分別是糞腸球菌、溶血性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，與國內流行病學調查結果相似[16-17]。在抗菌藥選擇方面，因青霉素類藥物有誘發藥物性狼瘡的可能，須盡量避免使用。在革蘭陽性菌的藥敏結果中，對利奈唑胺、萬古霉素、慶大霉素100%敏感，因此建議在評估狼瘡臟器損傷情況之后，可優先考慮上述藥物。本研究中血培養為革蘭陰性菌的分別為液化沙雷菌、銅綠假單胞菌、醋酸桿菌及產酸克雷伯桿菌。抗菌藥選擇上藥敏結果推薦二代頭孢加酶類或喹諾酮類抗生素。在醫生經驗性選擇抗生素時，這種廣覆蓋、高級別抗生素的選擇也是對感染重拳出擊，使患者盡快得到有效的抗感染治療。但由于長時間使用高級別抗生素會導致更高的機會性感染，因此，盡快明確病原學、明確感染源對減少機會性感染、改善預后十分重要。

因SLE病情活動可以與感染同時發生，在治療時需注意平衡抗感染治療與糖皮質激素、免疫抑制劑等免疫調節治療的關系[18]。有研究認為SLE并發感染與激素及免疫抑制劑使用有關，在Ruiz-Irastorza等[19]的研究中提示激素劑量每增減10 mg/d，重癥感染比例增加11倍。在Tse等[20]多項研究中提示使用環磷酰胺患者出現重癥感染機會高于使用其他免疫抑制劑患者。在本研究中，使用環磷酰胺患者占使用免疫抑制劑患者的將近50%，除考慮與環磷酰胺經濟負擔較其他藥物小、患者易選擇外，還需注意這是否正如上述研究所提示，使用環磷酰胺患者更易出現感染有關。還有研究證明使用羥氯喹對SLE患者避免感染有保護作用[21]。在本研究中，患者治療期間出現重癥感染，應盡可能的減少糖皮質激素用量，所有患者聯合使用羥氯喹，根據患者情況調節使用足以控制SLE病情的糖皮質激素劑量，患者均好轉出院。

綜上所述，SLE合并有敗血癥雖發病比例較小，臨床表現亦與SLE本身病情活動類似，極易誤診。SLE患者出現發熱、畏寒，伴有淋巴細胞、球蛋白及白蛋白水平降低，CRP升高，若未探及明確感染源，需高度警惕SLE合并敗血癥的發生。治療上，在選擇抗菌藥方面，革蘭陽性菌建議利奈唑胺、萬古霉素、慶大霉素治療，革蘭陰性菌建議二代頭孢加酶類或喹諾酮類抗生素。同時，在治療期間需注意平衡激素、免疫抑制劑與抗感染治療間的關系，聯用羥氯喹；爭取做到盡快控制感染及狼瘡病情，這也是提高SLE合并敗血癥患者治愈率，降低死亡率的關鍵。

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Clinical sanalysis of 14 cases of systemic lupus erythematosus complicated with sepsis.

HUANG Wei1,LIN Shudian1,ZHAN Feng1,ZHANG Yan1,LIN Lu2.Department of Nephrology and Rheumatology1,Department of Endocrinology2,Hainan Provincial People's Hospital,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of systemic lupus erythematosus(SLE)complicated with sepsis.MethodsFourteen patients with SLE complicated sepsis who admitted to Department of Nephrology and Rheumatology in Hainan Provincial People's Hospital between 2013-2016 were reviewed in this study.The clinical data and laboratory test results of patients were analyzed.ResultsAll patients showed globulin and C3 levels decreased,CRP increased.85.71%of the patients showed ESR decreased,but serum albumin,lumphocyte proportion were decreased.78.57%of the patients showed white blood cell(WBC)count with normal or reduced,and the proportion of neutrophils increased of 71.43%patients.9 patients showed Gram-positive(G+)bacteria in 14 cases(including Staphylococcus haemolyticusin 2 cases,Staphylococcus aureusin 3 cases,Staphylococcus epidermidisin 2 cases,Enterococcus faecalis in 1 case,Micrococcus luteus).The G+bacteria were hemolytic staphylococcus,staphylococcus aureus,epidermis staphylococcus,dung enterococcus,gambogic micrococcus.Gram negative bacteria showed 5 cases(includingSerratia liquefaciensin 1 cases,Acinetobacter calcoaceticusin 1 case,Pseudomonas aeruginosain 2 cases andKlebsiella oxytocain 1 case).According to the results of drug susceptibility,Gram positive bacteria were recommended to choose vancomycin,linezolid,and the Gram negative bacteria suggested that cefoperazone tazobactam and levofloxacin.ConclusionFor patients with clinical manifestation such as fever,chills,the occurrence of SLE with sepsis shloud be alerted to.According to drug sensitivity,doctors should pay attention to balance the relationship between hormones and immunosuppressive agents and use drugs rationally,with early control of the disease.

Systemic lupus erythematosus(SLE);Sepsis;Clinical characteristics

R593.24+1

A

1003—6350（2017）18—3052—04

2017-03-31)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.040

詹鋒。E-mail：renal@126.com