來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成本效用分析

胡善聯(lián) 路 瑾 封宇飛 徐 鵬

（1復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 上海 200032；2上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心 上海 200041；3北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)血研所 北京 100044；4北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部 北京 100730；5新基醫(yī)藥信息咨詢（上海）有限公司 上海 200001）

來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成本效用分析

胡善聯(lián)1,2路 瑾3封宇飛4徐 鵬5

（1復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 上海 200032；2上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心 上海 200041；3北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)血研所 北京 100044；4北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部 北京 100730；5新基醫(yī)藥信息咨詢（上海）有限公司 上海 200001）

目的：評(píng)估比較來(lái)那度胺(瑞復(fù)美)聯(lián)合低劑量的地塞米松（Rd）和硼替佐米聯(lián)合地塞米松（VD）、硼替佐米聯(lián)合地塞米松和環(huán)磷酰胺（VCD）在國(guó)內(nèi)治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（rrMM）患者的成本效用。方法：采用馬爾可夫決策分析模型，模擬Rd、VD和VCD 治療國(guó)內(nèi)rrMM患者的終生健康效用和直接醫(yī)療費(fèi)用。通過(guò)系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的方式檢索國(guó)內(nèi)外2005-2016年期間發(fā)表的臨床研究，并進(jìn)行薈萃分析得出3種治療方案的臨床療效數(shù)據(jù)作為模型參數(shù)賦值。模型中生活質(zhì)量參數(shù)根據(jù)國(guó)外rrMM患者生命質(zhì)量數(shù)據(jù),并按照中國(guó)普通人群生活質(zhì)量進(jìn)行校正獲得。模型中的直接醫(yī)療費(fèi)用包括藥品費(fèi)，VD和VCD住院給藥費(fèi)用，嚴(yán)重不良反應(yīng)治療費(fèi)用，疾病無(wú)進(jìn)展期的隨訪費(fèi)用和疾病進(jìn)展后的醫(yī)療費(fèi)用。模型中的健康收益和費(fèi)用均按照年率3%進(jìn)行貼現(xiàn)。從醫(yī)療費(fèi)用支付者角度，分析計(jì)算Rd相對(duì)于VD和VCD每增加一個(gè)生命質(zhì)量調(diào)整年（quality-adjusted life years,QALYs）所對(duì)應(yīng)的增量成本效用比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），并進(jìn)行敏感度分析評(píng)估模型參數(shù)不確定性對(duì)Rd成本效用的影響。結(jié)果：根據(jù)模擬患者終生未貼現(xiàn)結(jié)果，相對(duì)于VD和VCD，Rd可延長(zhǎng)rrMM患者的無(wú)進(jìn)展生存年(Rd 1.78 vs.VD 0.96 vs.VCD 1.36)和疾病進(jìn)展后生存年 (Rd 3.80 vs.VD 2.15 vs.VCD 1.12)。貼現(xiàn)后再分析計(jì)算Rd相對(duì)于VD和VCD的結(jié)果，每增加一個(gè)QALY對(duì)應(yīng)的ICER值分別為￥121,595和￥117,856,均低于2016 年國(guó)內(nèi)成本效用分析推薦的3倍人均GDP閾值（￥166,920/QALY）。補(bǔ)充分析表明，2017年版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄制定的來(lái)那度胺和硼替佐米醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)能夠進(jìn)一步提高Rd 相對(duì)VD(ICER：￥80,085)和VCD（ICER：￥80,146)的成本效用。結(jié)論：Rd相對(duì)于VD和VCD可延長(zhǎng)國(guó)內(nèi)rrMM 患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期和疾病進(jìn)展后生存期，并且在當(dāng)前國(guó)內(nèi)通用成本效用閾值下具有成本效用的優(yōu)勢(shì)。

復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤；來(lái)那度胺；硼替佐米；成本效用；中國(guó)

1 前言

多發(fā)性骨髓瘤在中國(guó)的發(fā)病率大約為1~2/10萬(wàn)，在血液腫瘤發(fā)病率排名中僅次于淋巴瘤[1]。多發(fā)性骨髓瘤的主要并發(fā)癥包括骨病、免疫缺陷、腎功能損傷、貧血、周圍神經(jīng)病變等，對(duì)患者及其家庭傷害巨大。經(jīng)過(guò)一次或多次治療后，疾病往往發(fā)展成復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤 (refractory or relapsed multiplemyeloma,rrMM)，若得不到控制，會(huì)危及生命并導(dǎo)致醫(yī)療資源的大量浪費(fèi)[2]。在新型治療藥物問(wèn)世之前，rrMM的治療方案只有常規(guī)化療，患者5年生存率只有30%左右。

在過(guò)去的10年中，多發(fā)性骨髓瘤治療發(fā)生了很大變化。首先是蛋白酶抑制劑硼替佐米的上市，隨后是具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)雙重作用機(jī)制的來(lái)那度胺（瑞復(fù)美），顯著延長(zhǎng)了rrMM患者生存時(shí)間[3]。在最近國(guó)際雜志上發(fā)表的rrMM 臨床試驗(yàn)中，來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量的地塞米松（Rd）均作為對(duì)比方案，體現(xiàn)了Rd方案在rrMM治療領(lǐng)域中作為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。另外，Rd方案的口服給藥模式可提高rrMM治療的便捷性和依從性，提高持續(xù)治療的可能性，能夠顯著改善患者的健康結(jié)果。根據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的報(bào)告，Rd方案在應(yīng)答患者中持續(xù)給藥可以將疾病無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間延長(zhǎng)至36月[4]。當(dāng)時(shí)這些治療方案尚不能享受醫(yī)保報(bào)銷，限制了患者用藥的可及性。本研究旨在全面評(píng)估Rd治療方案相對(duì)于以硼替佐米作為基礎(chǔ)的住院治療方案在rrMM患者中的成本效用，為rrMM的臨床和醫(yī)保決策提供依據(jù)。

2 研究方法

本研究從療效和費(fèi)用兩個(gè)維度考慮，通過(guò)決策分析模型模擬國(guó)內(nèi)rrMM患者接受Rd、VD以及VCD情況下患者的終生健康效用和直接醫(yī)療費(fèi)用。模型采用馬爾可夫模型設(shè)計(jì)，以月為周期單位，通過(guò)疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、疾病進(jìn)展后生存期(PDS)和死亡三個(gè)健康狀態(tài)模擬患者在三種治療情況下的終生疾病進(jìn)展過(guò)程。圖1為成本效用分析的模型結(jié)構(gòu)。

圖1 Rd方案治療rrMM成本效用分析模型結(jié)構(gòu)。

目前，國(guó)內(nèi)罕見同時(shí)報(bào)告rrMM患者無(wú)進(jìn)展生存（Progression-Free Survival,PFS)和總生存（Overall Survival,OS)的臨床研究。模型中3種治療方案的疾病進(jìn)展（月）風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展后死亡的風(fēng)險(xiǎn)采用國(guó)外發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)告的數(shù)據(jù)，不同臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行定量薈萃分析，以薈萃分析的結(jié)果作為模型賦值，PFS和OS按照生存公式進(jìn)行估算[5-11]。這些臨床試驗(yàn)確定了3種治療方案在模型中的給藥模式，每周期給藥劑量、給藥頻率和給藥周期數(shù)，以及3種治療方案導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)的分布情況。模型根據(jù)國(guó)內(nèi)來(lái)那度胺和硼替佐米現(xiàn)有的患者援助計(jì)劃設(shè)計(jì)（即來(lái)那度胺：買3周期贈(zèng)9周期；硼替佐米：買3周期贈(zèng)6周期）估算3種治療方案的藥品費(fèi)用。3種治療方案導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)治療費(fèi)用則通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)7位臨床多發(fā)性骨髓瘤治療專家問(wèn)卷調(diào)查獲得，并根據(jù)每種不良反應(yīng)治療藥物的劑量和治療時(shí)間估算不良反應(yīng)治療費(fèi)用。VD和VCD每周期給藥的住院費(fèi)用則參照硼替佐米每周期給藥頻率估算住院天數(shù)，然后按照文獻(xiàn)報(bào)告多發(fā)性骨髓瘤患者平均每天住院非藥品費(fèi)用進(jìn)行核算[12]。模型中疾病無(wú)進(jìn)展期間每次隨訪醫(yī)療費(fèi)用按照隨訪掛號(hào)費(fèi)和實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用進(jìn)行核算。疾病進(jìn)展后每月平均醫(yī)療費(fèi)用的計(jì)算來(lái)自于一項(xiàng)國(guó)內(nèi)rrMM直接醫(yī)療費(fèi)用回顧性分析[13]。模型中疾病無(wú)進(jìn)展和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)下的生命質(zhì)量估算應(yīng)用英國(guó)一項(xiàng)rrMM生命質(zhì)量的研究[14]，計(jì)算多發(fā)性骨髓瘤患者生命質(zhì)量相對(duì)于英國(guó)普通人群生命質(zhì)量的比值，按照對(duì)應(yīng)患者年齡的中國(guó)普通人群生命質(zhì)量[15]校正獲得。模型遵循《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》的建議[16]，對(duì)模擬過(guò)程中產(chǎn)生的未來(lái)健康效用和醫(yī)療費(fèi)用按照年率3%進(jìn)行貼現(xiàn)。模型中使用參數(shù)的基線值和95%可信區(qū)間見表1。

根據(jù)3種治療方案下產(chǎn)生的生命質(zhì)量調(diào)整年（Quality-Adjusted Life Years,QALY）和終生直接醫(yī)療費(fèi)用，分別計(jì)算Rd相對(duì)于VD和VCD每增加一個(gè)QALY的增量成本效用比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio,ICER）。按照國(guó)內(nèi)成本效用分析推薦的閾值定義（低于3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值GDP/QALY）和國(guó)內(nèi)2016年人均生產(chǎn)總值[17]，計(jì)算國(guó)內(nèi)2016年的成本效用閾值為￥166,452/QALY，用于判斷Rd相對(duì)于VD和VCD治療國(guó)內(nèi)rrMM患者的成本效用優(yōu)勢(shì)。單因素敏感度分析在模型參數(shù)95%的可信區(qū)間內(nèi)或者基線值±25%的區(qū)間內(nèi)改變模型參數(shù)值，探討影響Rd成本效用的主要模型參數(shù)。概率敏感度分析則通過(guò)5,000次蒙特卡羅模擬在療效和生命質(zhì)量模型參數(shù)Beta分布下Rd的成本效用分布，計(jì)算在國(guó)內(nèi)通用的成本效用閾值下Rd相對(duì)于VD和VCD的成本效用優(yōu)勢(shì)概率。考慮到MM-021[18]和MM-024[4]試驗(yàn)報(bào)告國(guó)內(nèi)rrMM患者接受Rd治療下的PFS，本研究根據(jù)兩項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)MRd在中國(guó)患者中疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并且根據(jù)國(guó)內(nèi)評(píng)估VD方案的試驗(yàn)結(jié)果[19,20]和2017年版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄確定的來(lái)那度胺(￥1,101.99/25mg) 和硼替佐米（￥6,116/3.5mg)的支付標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)成本效用分析模型進(jìn)行補(bǔ)充分析，對(duì)Rd相對(duì)于VD和VCD成本效用基本情況分析的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。研究采用Microsoft Excel構(gòu)建成本效用分析模型和進(jìn)行成本效用基本情況分析和敏感度分析。

表1 Rd方案成本效用分析模型主要參數(shù)總結(jié)

3 研究結(jié)果

3.1 基本情況分析

3.1.1 Rd vs. VD

在無(wú)貼現(xiàn)的情況下，終生模型結(jié)果顯示Rd治療rrMM患者獲得的平均PFS和OS比VD分別多出9.8個(gè)月（PFS：21.4個(gè)月vs. 11.6個(gè)月）和 29.6個(gè)月（OS：67.0個(gè)月 vs. 37.4個(gè)月）。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，由于Rd比其他方案延長(zhǎng)了PFS和疾病進(jìn)展后生存期（Progressive Disease Survival,PDS），因此導(dǎo)致Rd治療下的兩種生存期間的醫(yī)療費(fèi)用增加。Rd總體能節(jié)約住院給藥費(fèi)用￥23,465。

按照年率3%對(duì)QALY和醫(yī)療費(fèi)用貼現(xiàn)后，Rd相對(duì)于VD健康效用增加1.18 QALY（2.86 QALY vs. 1.68 QALY)。由此計(jì)算的Rd相對(duì)于VD每獲得一個(gè)額外QALY對(duì)應(yīng)的ICER值為￥121,595,更低于2016年國(guó)內(nèi)通用的成本效用閾值，具有成本效用優(yōu)勢(shì)。

3.1.2 Rd vs. VCD

在無(wú)貼現(xiàn)的情況下，模型結(jié)果顯示Rd治療rrMM患者獲得的平均PFS比VCD方案多出5.1個(gè)月（PFS:21.4個(gè)月vs. 16.3個(gè)月）。由于Rd比其他方案延長(zhǎng)了PFS和疾病進(jìn)展后生存期，因此接受Rd治療的患者兩種生存期間的醫(yī)療費(fèi)用有所增加。Rd總體能節(jié)約￥25,211住院給藥費(fèi)用。

按照年率3%對(duì)健康效用和醫(yī)療費(fèi)用進(jìn)行貼現(xiàn)后，Rd相對(duì)于VCD健康效用多出1.45 QALY（2.86 QALY vs. 1.41 QALY)。由此計(jì)算的Rd相對(duì)于VCD每獲得1個(gè)額外QALY對(duì)應(yīng)的ICER值為￥117,856，低于2016年國(guó)內(nèi)的通用成本效用閾值，具有成本效用優(yōu)勢(shì)。Rd 相對(duì)于VD和VCD貼現(xiàn)后的基本情況分析結(jié)果見表2。

表2 Rd方案相對(duì)于VD方案和VCD方案成本效用貼現(xiàn)后基本情況分析結(jié)果

3.2 單因素敏感度分析

本研究通過(guò)模型參數(shù)的95%可信區(qū)間或者是在其基線值上下浮動(dòng)25%的區(qū)間進(jìn)行單因素敏感度分析，評(píng)估由于模型參數(shù)不確定性對(duì)成本效用分析的影響。

3.2.1 Rd vs. VD

單因素敏感度分析表明，Rd相對(duì)于VD的成本效用最敏感的模型參數(shù)是接受Rd治療的rrMM患者疾病進(jìn)展后的月死亡風(fēng)險(xiǎn)。該參數(shù)在其95%可信區(qū)間內(nèi)變化，能將Rd相對(duì)于VD的ICER/QALY值，從￥105,812增加到￥228,756（改變幅度為￥122,944）,體現(xiàn)Rd治療效果的降低導(dǎo)致Rd成本效用優(yōu)勢(shì)降低，符合模型結(jié)構(gòu)邏輯。VD的臨床療效參數(shù)，包括疾病進(jìn)展月風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展后的月死亡風(fēng)險(xiǎn)，在95%可信區(qū)間改變導(dǎo)致Rd相對(duì)于VD的ICER/QALY值，分別降低￥16,737和￥21,195,表明VD療效的降低將造成Rd成本效用優(yōu)勢(shì)增強(qiáng)。其他影響Rd成本效用的主要模型參數(shù)包括疾病進(jìn)展后每月的治療費(fèi)用（ICER/QALY變化幅度：￥23,052）和貼現(xiàn)率（ICER/QALY變化幅度：￥7,208）。

3.2.2 Rd vs. VCD

由于VD和VCD具有高度相似的臨床效果和直接醫(yī)療費(fèi)用，Rd相對(duì)于VCD成本效用單因素敏感度分析的結(jié)果與Rd相對(duì)于VD成本效用單因素敏感度分析結(jié)果高度一致。在模型臨床療效參數(shù)中，接受 Rd方案治療rrMM患者疾病進(jìn)展后的月死亡風(fēng)險(xiǎn)對(duì)Rd方案成本效用影響最大，在其95%可信區(qū)間內(nèi)改變導(dǎo)致ICER/QALY 改變幅度為￥67,137。其他對(duì)Rd方案成本效用影響較大的參數(shù)還包括接受VCD治療患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，接受VCD治療患者疾病進(jìn)展后月死亡風(fēng)險(xiǎn)，疾病進(jìn)展后每月醫(yī)療費(fèi)用和貼現(xiàn)率。這些參數(shù)改變Rd相對(duì)于VCD的ICER/QALY的幅度分別為￥51,575、￥14,105、￥31,930、￥5,724。

3.3 概率敏感度分析

根據(jù)概率敏感度分析產(chǎn)生的5,000次成本效用分析結(jié)果，Rd相對(duì)于VD的ICER/QALY的中位值為￥138,037，95% 可信區(qū)間為（￥102,371，￥358,357），其中73.7%的模擬產(chǎn)生的成本效用結(jié)果低于國(guó)內(nèi)通用成本效用閾值。Rd相對(duì)于VCD的成本效用概率敏感度分析模擬的5,000次ICER/QALY的中位值為￥124,650，95%可信區(qū)間為（￥96,779，￥277,707）,其中84.3%模擬結(jié)果低于國(guó)內(nèi)通用成本效用閾值。

3.4 補(bǔ)充分析

基于國(guó)內(nèi)rrMM患者的MM-021試驗(yàn)結(jié)果表明[18]，Rd疾病控制率高達(dá)94.7%。MM-024試驗(yàn)[4]觀察了MM-021中獲得應(yīng)答后繼續(xù)服用Rd的患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間中位值高達(dá)36個(gè)月，證實(shí)了Rd口服藥物模式治療可以更好地滿足患者的治療需求，獲得更多的生存時(shí)間。但是這兩項(xiàng)試驗(yàn)均沒有隨訪患者足夠長(zhǎng)時(shí)間，沒有報(bào)告患者的中位OS，無(wú)法估算疾病進(jìn)展后的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究成本效用分析模型采用國(guó)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得模型評(píng)估的三種治療方案中位PFS和OS，進(jìn)行基本情況分析。為了進(jìn)一步體現(xiàn)Rd和VD在國(guó)內(nèi)患者中的真實(shí)健康效用，本研究又通過(guò)補(bǔ)充分析，按照國(guó)內(nèi)試驗(yàn)報(bào)告的中位PFS估算Rd和VD兩種治療方案下的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)成本效用分析模型估算發(fā)現(xiàn)，接受Rd治療的患者比接受VD治療的患者獲得更多貼現(xiàn)后的健康效用（3.06 QALY vs. 1.58 QALY)。同時(shí)，按照2017年版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄確定的支付標(biāo)準(zhǔn)核算接受Rd和VD治療的患者貼現(xiàn)后終生醫(yī)療費(fèi)用差距降低（￥334,824 vs. ￥216,106)，由此計(jì)算的Rd相對(duì)于VD在國(guó)內(nèi)患者中每獲得1QALY需要的費(fèi)用值為￥80,085,小于前述基本情況分析的結(jié)果，說(shuō)明國(guó)家醫(yī)保談判對(duì)來(lái)那度胺和硼替佐米的價(jià)格調(diào)整，能夠進(jìn)一步提升Rd治療rrMM的成本效用。由于缺乏VCD治療方案在國(guó)內(nèi)的臨床效果數(shù)據(jù)，Rd相對(duì)于VCD的補(bǔ)充分析只對(duì)來(lái)那度胺和硼替佐米的藥品費(fèi)用按照國(guó)家醫(yī)保談判的支付標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更新計(jì)算，也證實(shí)Rd相對(duì)于VCD的成本效用（ICER值為￥80,146)比基本情況分析結(jié)果得到進(jìn)一步提高。

4 討論

本研究是國(guó)內(nèi)首次評(píng)估口服Rd相對(duì)于住院給藥的VD和VCD在rrMM患者中的健康效用和直接醫(yī)療費(fèi)用，通過(guò)成本效用分析進(jìn)一步表明Rd治療rrMM能夠大幅度延長(zhǎng)患者PFS和PDS，在當(dāng)前國(guó)內(nèi)通用的成本效用閾值下具有明顯成本效用優(yōu)勢(shì)。

在過(guò)去的近十年中，Rd在rrMM患者中的臨床療效不斷得到驗(yàn)證。最近的國(guó)內(nèi)外大型臨床研究更傾向以Rd作為標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比，評(píng)估以Rd為基礎(chǔ)聯(lián)合其他新型治療藥物的治療方案[6,7]，充分體現(xiàn)了國(guó)際rrMM治療領(lǐng)域?qū)d的認(rèn)可。作為口服藥物，Rd方案的另外一個(gè)優(yōu)勢(shì)是口服方便，適合持續(xù)治療，鞏固和維持治療效果。本研究分別采用國(guó)內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)，同時(shí)從療效和費(fèi)用兩個(gè)維度評(píng)估了Rd的成本效用優(yōu)勢(shì)。研究者通過(guò)文獻(xiàn)綜述檢索發(fā)現(xiàn)，國(guó)外關(guān)于來(lái)那度胺在治療rrMM的成本效用研究和本研究結(jié)果高度相似。譬如，一項(xiàng)評(píng)估Rd相對(duì)于硼替佐米的成本效用研究[21]報(bào)告的Rd在挪威患者中的健康效用為2.95 QALY和本研究成本效用分果估算Rd的健康效用為2.86 QALY幾乎相同，每QALY值低于當(dāng)?shù)氐某杀拘в瞄撝担哂谐杀拘в脙?yōu)勢(shì)。國(guó)外研究也證實(shí)Rd相對(duì)于硼替佐米在葡萄牙[22]、韓國(guó)[23]、英國(guó)[24]和希臘[25]均具有成本效用優(yōu)勢(shì)。

單因素敏感度分析發(fā)現(xiàn)接受治療的患者疾病進(jìn)展后的死亡風(fēng)險(xiǎn)對(duì)成本效用分析的結(jié)果影響較大，考慮到治療方案疾病進(jìn)展后的死亡率根據(jù)國(guó)外臨床試驗(yàn)估算，未來(lái)國(guó)內(nèi)臨床研究需要堅(jiān)持對(duì)接受治療的rrMM患者的隨訪，獲得患者中位OS數(shù)據(jù)，進(jìn)一步提高成本效用分析結(jié)果在國(guó)內(nèi)的代表性，進(jìn)一步降低模型參數(shù)的不確定性。由于部分?jǐn)?shù)據(jù)的缺乏，研究中不可避免地使用了折衷的方法和假設(shè)構(gòu)建成本效用分析模型，可能會(huì)對(duì)分析產(chǎn)生較大影響，因此在結(jié)果的解讀中需要注意。譬如，由于缺乏3種治療方案療效直接比較研究，用于模型療效參數(shù)估算的臨床試驗(yàn)患者基線存在或多或少的差異，勢(shì)必對(duì)患者生存獲益產(chǎn)生影響。模型中的直接醫(yī)療費(fèi)用數(shù)據(jù)主要通過(guò)假設(shè)、問(wèn)卷調(diào)查或國(guó)內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤費(fèi)用研究的文獻(xiàn)進(jìn)行估算，以后需要真實(shí)世界研究對(duì)模型中的數(shù)據(jù)參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。最后，模型假設(shè)3種方案疾病進(jìn)展后的治療沒有區(qū)別，實(shí)際治療中疾病進(jìn)展后可能出現(xiàn)方案互換的情況，Rd方案疾病進(jìn)展后使用VD或者VCD治療的藥品費(fèi)用會(huì)偏低，可能會(huì)導(dǎo)致模型中Rd方案總直接醫(yī)療費(fèi)用高估，從而導(dǎo)致低估了Rd的成本效用的優(yōu)勢(shì)。

為了進(jìn)一步體現(xiàn)Rd和VD在國(guó)內(nèi)患者中的真實(shí)健康收益，以及最近國(guó)家醫(yī)保談判對(duì)Rd成本效用分析結(jié)果的影響，本研究按照國(guó)內(nèi)試驗(yàn)報(bào)告的中位PFS估算RD和VD兩種治療方案下的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合2017年版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄確定的來(lái)那度胺和硼替佐米支付標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充分析，進(jìn)一步驗(yàn)證Rd的成本效用。通過(guò)補(bǔ)充分析估算，Rd相對(duì)于VD在模型中增加的QALY多于基本情況分析的結(jié)果（1.48 QALY vs. 1.17 QALY)。同時(shí)，國(guó)家醫(yī)保目錄來(lái)那度胺談判價(jià)格下降幅度大于硼替佐米(60.70% vs. 55.14%)，進(jìn)一步縮小Rd和VD治療下的醫(yī)療費(fèi)用差距，因此，補(bǔ)充分析中Rd 相對(duì)VD的成本效用比基本情況分析更加具有優(yōu)勢(shì)(￥80,085 vs. ￥121,595)。補(bǔ)充分析同樣證實(shí)在國(guó)家醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)下，Rd相對(duì)于VCD的成本效用也得到進(jìn)一步的提高。

未來(lái)的研究應(yīng)設(shè)法去量化Rd口服治療模式給患者和患者家庭帶來(lái)的便利，口服治療方案不需要過(guò)多的住院治療，從而節(jié)省了醫(yī)護(hù)人員時(shí)間，節(jié)約了醫(yī)院醫(yī)療資源。醫(yī)保決策中應(yīng)考慮Rd口服治療為患者及家庭節(jié)省費(fèi)用的情況。由于國(guó)內(nèi)各地經(jīng)濟(jì)狀況差距較大，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)通常具有較高的支付能力和成本效用的閾值，因此Rd治療rrMM在國(guó)內(nèi)中高收入城市或地區(qū)的成本效用優(yōu)勢(shì)應(yīng)該更為顯著。

綜上所述，本研究在當(dāng)前國(guó)內(nèi)rrMM臨床和費(fèi)用研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)合理的假設(shè)構(gòu)建了一個(gè)完整的成本效用分析模型，模擬了國(guó)內(nèi)rrMM患者接受Rd、VD和VCD治療的終生健康效用和直接醫(yī)療費(fèi)用。相對(duì)于其他治療方案，Rd方案能較大幅度延長(zhǎng)患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期和疾病進(jìn)展后生存期，在國(guó)內(nèi)通用成本效用閾值下具有成本效用優(yōu)勢(shì),此外2017年版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄確定的來(lái)那度胺和硼替佐米的支付標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)施后能夠進(jìn)一步提高國(guó)內(nèi)Rd治療rrMM的成本效用。考慮到疾病進(jìn)展后的治療方案存在不確定性因素，Rd治療rrMM的成本效用優(yōu)勢(shì)存在被低估的可能，有待于未來(lái)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（責(zé)任編輯：劉允海 王瓊洋）

Cost-effectiveness Analysis of Lenalidomide Combined with Low-dose Dexamethasone in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

Hu Shanlian1,2,Lu Jin3,Feng Yufei4,Xu Peng5(1School of Public Health,Fudan University,Shanghai,200041;2Shanghai Health Development Research Center,Shanghai,200032;3Peking University People's Hospital,Institute of Hematology,Peking University,Beijing,100044;4Beijing Hospital,National Geriatrics Center,Pharmacy Department,Beijing,100730;5Celgene Medical Information Consulting Co.,Ltd.,Shanghai,200001)

Objectives: To assess the cost-effectiveness of Rd relative to bortezomib/dexamethasone (VD)and bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone(VCD) for rrMM in Chinese patients. Methods: A Markov-based decision analytic model was constructed to simulate lifetime health benef ts and direct medical costs associated with Rd,VD and VCD. A systematic literature review was conducted (in both Chinese and English databases,from 2005 to 2016) to obtain eff cacy data of the three treatment regimens. Published quality of life data was adapted to Chinese rrMM patients with health utility adjustment. The model took into account (i) drug acquisition costs,(ii)treatment administration costs,(iii) serious adverse events management costs,and (iv) rrMM management costs for progression-free disease and progressive disease. Quality-adjusted life years (QALY) and direct medical costs in the model were discounted at 3% per annum. The model did not take into account the benef ts associated with oral administration of Rd. Base case scenario calculated incremental cost-effectiveness ratio (ICER) per QALY for Rd relative to VD and VCD,respectively from the Chinese healthcare payer’s perspective. Sensitivity analyses assessed the impact of the model uncertainty on the cost-effectiveness of Rd. Results: Based on the model simulation without discounting survival outcomes,Rd could obtain more average progression-free survival years (1.78 vs. 0.96 vs. 1.36)and progressive disease survival years (3.80 vs. 2.15 vs. 1.12) than VD and VCD. Rd was associated with more discounted QALYs (2.86 vs. 1.68 vs. 1.41) and higher discounted lifetime medical costs (￥414,353 vs. ￥271,568 vs.￥ 243,389) than both VD and VCD. The ICERs per additional QALY for Rd relative to VD (￥121,595) and VCD(￥117,856) were lower than the cost-effectiveness threshold of China in 2016 (three times of estimated 2016 China GDP per capita: ￥166,920/QALY). The cost-effectiveness of Rd relative to VD and VCD was mainly driven by the mortality risk associated with the progressive disease after the treatment. Supplemental analysis suggested that the cost-effectiveness of Rd relative to VD (ICER: ￥80,085) and VCD (ICER: ￥80,146) was further improved using the newly released reimbursed prices of lenalidomide and bortezomib. Conclusions: The local data-based health economic model estimates that Rd could gain longer progression-free survival and progressive disease survival with acceptable cost-effectiveness,when compared to VD and VCD in Chinese rrMM patients from the perspective of health care payers in China.

relapsed or refractory multiple myeloma,lenalidomide,bortezomib,cost-effectiveness analysis,China

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2017）9-51-7

10.19546/j.issn.1674-3830.2017.9.011

2017-8-21

胡善聯(lián)，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授，上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心首席顧問(wèn)，主要研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生政策研究。