巨細胞病毒感染患兒的聽力特點分析及臨床隨訪

章虎，徐志偉，陳迎迎，葉萬定，陳益平，李昌崇

巨細胞病毒感染患兒的聽力特點分析及臨床隨訪

章虎1，徐志偉1，陳迎迎2，葉萬定1，陳益平1，李昌崇3

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 浙江 溫州 325027，1.兒童感染科；2.臨床聽力檢測中心；3.兒童呼吸科）

目的：探討巨細胞病毒（HCMV）感染后腦干誘發電位（ABR）的變化，并對聽力異常患兒隨訪，以期為臨床診治提供參考。方法：收集溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院于2013年至2014年擬診HCMV感染的住院患兒158例。回顧性分析HCMV感染患兒ABR特點，對聽力異常患兒進行門診隨訪，間隔3～6個月復查ABR。結果：初次ABR檢查，聽力正常120例，聽力異常38例（55耳），其中輕度異常42耳（占76%），中度異常7耳（占12.7%），重度異常3耳（占5.5%），極重度異常3耳（占5.5%）。按照月齡分成3組，分別為≤3個月組、3～6個月組、≥6個月組，3組患兒聽力損害率比較差異有統計學意義（χ2=7.830，P=0.020）。3組間兩兩比較，3～6個月組聽力損害高于≤3個月組，差異有統計學意義（χ2=5.725，P=0.017）。聽力正常的HCMV感染患兒的I、III、V波峰尖潛伏期較正常兒童參考值均有延長，差異有統計學意義（P＜0.05）。針對38例（55耳）聽力異常患兒進行隨訪，復查ABR示聽力持續異常5例（7耳），有3耳為感音神經性耳聾。有2例為癥狀性HCMV感染，聽力為雙側異常；有3例為非癥狀性HCMV感染，聽力為單側異常。結論：HCMV感染可能導致患兒聽力損害，以輕度損害為主，嚴重時出現感音神經性耳聾，不同月齡患兒聽力損害發生率不盡相同。聽力損害具有可逆性，不論初次聽力檢查正常與否，都建議長期聽力隨訪。

巨細胞病毒；聽力；隨訪；感音神經性耳聾

人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染是一個世界性問題，不同國家人群的巨細胞病毒血清抗體陽性率不一。相對而言，巨細胞病毒感染在發展中國家多見。有研究顯示，HCMV在發達國家的嬰兒感染率相對較低（西歐40%～70%，美國50%～60%），而在發展中國家高達90%（如印度、巴西）[1]。近些年國內外學者開始關注HCMV導致 的聽力損害，原因是部分聽力損害可為感音神經性耳聾（sensorineural hearing loss，SNHL）[2]。在中國，對HCMV感染導致聽力損害的發病率報道較多[3]，但對不同年齡段聽力損害的特點及長期隨訪報道則相對較少。本研究回顧性分析感染HCMV后患兒聽力特點，并對聽力異常患兒進行隨訪，以期為臨床診治提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 收集我院于2013年至2014年擬診HCMV感染的住院患兒158例。納入標準：參考《兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議》[4]。排除標準：合并弓形體、風疹病毒、單純皰疹病毒、嗜肝病毒、梅毒感染，排除家族性耳聾病史、中耳疾病史、耳毒性藥物使用史，并除外新生兒窒息及機械通氣病史患兒。158例HCMV感染患兒中男96例（占60.8%），女62例（占39.2%），男女比為1.5:1。中位年齡2.5（1.0，31.0）個月。按照月齡分成3組，其中≤3個月組122例（占77.2%），3～6個月組15例（占9.5%），≥6個月組21例（占13.3%）。發病時間上，春季43例（占27.2%），夏季22例（占13.9%），秋季46例（占29.1%），冬季47例（占29.7%）。黃疸、肝功能損害129例，肝脾腫大39例，白陶土便7例，納差64例，嘔吐32例，腹瀉61例，皮膚出血點14例，臍疝24例，斜疝5例。顱腦異常16例，MRI主要表現為蛛網膜下腔、側腦室增寬。心臟異常24例，B超主要表現為房間隔缺損12例、室間隔缺損4例、瓣膜返流5例。根據黃疸、肝功能損害等指標，將HCMV感染患兒分成2組，HCMV肝炎組129例，HCMV非肝炎組29例。采用以更昔洛韋為主的綜合治療[4]，合并肝炎患兒，輔以保肝、降酶治療。共120例患兒使用更昔洛韋治 療，≤3個月組94例，3～6月組10例，≥6個月組16例。本研究經本院倫理委員會批準，所有患兒的監護人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 聽力研究流程：158例研究對象均進行第一次腦干誘發電位（auditory brainstem respons， ABR）檢測，記錄雙耳主要波（I、III、V波）的反應閾、潛伏期（peak latency，PL）、峰間期（interpeak latency，IPL）。聽力異常者，根據V波反應閾值進行聽力損失程度分級，并間隔3～6個月門診隨訪，復查ABR。隨訪終點為聽力損害恢復正常；若聽力持續異常，則繼續隨訪至3周歲。聽力持續異常者，研究其臨床表現與聽力特點。聽力研究流程見圖1。

圖1 聽力研究流程圖

1.2.2 ABR檢測：患兒在藥物睡眠狀態下（10%水合氯醛灌腸或魯米那針肌注），在隔聲電蔽室內接受檢測。應用美國GSI公司的Audra誘發電位儀進行ABR檢測，采用交替極性短聲（click），脈寬0.1 ms， 刺激聲起始強度（正常聽力級）80 dB nHL，刺激重復率33.1次/s，分析時間15 ms，帶通濾波150～3 000 Hz，疊加次數2 048次。前額為記錄電極，聲刺激側耳垂為參考電極，眉間為接地電極，極間阻抗＜5 k?。

以V波反應閾值≤30 dB nHL作為2～4 kHz范圍聽力正常的標準[5]。按ABR V波反應閾值進行聽力損失程度分級，聽力損失程度按以下標準進行分級：31～50 dB nHL為輕度異常，51～70 dB nHL為中度異常，71～90 dB nHL為重度異常，＞90 dB nHL為極重度異常[6]。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS19.0軟件進行統計學分析。計量資料若呈正態分布以±s表示，若呈非正態分布以中位數（最小值，最大值）表示；計數資料以例數或百分率表示。計量資料采用單樣本 t檢驗，計數資料采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ABR V波反應閾結果 初次ABR檢查，158例（316耳）中，聽力正常120例（240耳），聽力異常38例（76耳），其中21耳正常，有55耳（占17.4%，55/316，95%CI：12.2%～22.6%）存在聽力異常。輕度異常42耳（占76%，42/55），中度異常7耳（占12.7%，7/55），重度異常3耳（占5.5%，3/55），極重度異常3耳（占5.5%，3/55）。

2.2 不同月齡V波反應閾的差別 3組不同月齡患兒都存在聽力損害，3組的聽力異常率比較，差異有統計學意義（χ2=7.830，P=0.020），見表1。3組間兩兩比較，3～6個月組患兒與≤3個月組患兒聽力異常率比較，差異有統計學意義（χ2=5.725，P= 0.017），3～6個月組患兒與≥6個月組患兒聽力異常率比較，差異無統計學意義（Fisher精確檢驗，P=0.071）。≤3個月組患兒與≥6個月組患兒聽力異常率比較，差異無統計學意義（χ2=0.000，P= 1.000）。

表1 不同月齡組患兒的聽力比較[ n（%）]

2.3 HCMV肝炎組與HCMV非肝炎組的聽力比較 HCMV肝炎組和HCMV非肝炎組患兒聽力異常率比較，差異無統計學意義（χ2=3.746，P=0.053），見表 2。

表2 HCMV肝炎組與非肝炎組患兒聽力比較[ n（%）]

2.4 聽力正常的HCMV感染患兒的I、III、V波PL與正 常兒童參考值[7]比較 158例（316耳）HCMV感染患兒，有261耳聽力正常，分別測算其I、III、V波峰PL并逐個與正常兒童I、III、V波峰PL比較，HCMV感染患兒的PL均有延長，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 聽力正常的HCMV感染患兒的I、III、V波PL與正常兒童參考值比較（±s）

表3 聽力正常的HCMV感染患兒的I、III、V波PL與正常兒童參考值比較（±s）

組別I波（左）I波（右）III波（左）III波（右）V波（左）V波（右）正常參考值1.630±0.1401.630±0.1403.910±0.1703.910±0.1705.740±0.2005.740±0.200 HCMV感染患兒1.719±0.2661.711±0.2344.546±0.3524.454±0.4406.626±0.4206.586±0.402 t 3.1833.2282.54111.53820.00619.628 P 0.0020.0020.013＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.5 聽力異常患兒隨訪結果 針對第一次ABR檢測聽力異常的38例（55耳）患兒，進行隨訪。失訪18例（25耳），成功隨訪20例（30耳），中位隨訪時間16.50（7.25，26.25）個月，隨訪至3周歲的有6例。其中聽力恢復正常15例（23耳），持續異常5例（7耳）（占2.2%，7/316，95%CI：0.2%～4.3%），共有3耳為SNHL。對這5例（7耳）繼續跟蹤隨訪，并研究其聽力特點及臨床表現。有2例為癥狀性HCMV感染，臨床特點為發病年齡均小于1個月，均有納差表現，聽力特點為雙側異常（2耳中度異常，2耳輕度異常）。其中1例患兒初次ABR檢測為2耳聽力輕度異常，后期持續隨訪時多次ABR檢測均顯示為2耳中度異常，且在3周歲時存在語言辨別率明顯下降，講話口齒不清的表現。另有3例為非癥狀性HCMV感染，發病年齡均大于3個月，聽力為單側異常（1耳中度異常，2耳輕度異常）。其中1例患兒（1耳中度異常）有語言發育異常。聽力隨訪結果見圖1。

3 討論

HCMV感染可導致多系統、多臟器損害，其中聽力損害不容忽視。HCMV感染所致的聽力損害具體 機制可能是HCMV系細胞毒性病毒，其靶組織為血管內皮細胞，外周血單核細胞通過與感染的內皮細胞接觸，即可將病毒傳播到遠處的內皮細胞床，到達內耳、第VIII對腦神經及前庭等部位，因此引起廣泛性聽力損傷，從而出現SNHL。HCMV感染導致的聽力損失范圍廣，包括耳蝸及聽覺通路的病變[8]。GROSSE等[9]認為，先天性HCMV感染的兒童，聽力以輕度損害多見，但仍有14%的聽力損害會嚴重到SNHL程度。本研究對158例HCMV感染的患兒進行聽力檢查，發現55耳（占17.4%）存在異常，以輕度損害（占76%）多見。但中重度、極重度異常也不少見，此類患兒最有可能進展至SNHL，3歲后出現不可逆改變，從而影響語言、智力的發育。而及早對兒童，尤其是新生兒進行ABR檢查，則能早期發現高危兒聽力異常狀態，對后期的語言恢復、智力發育有幫助[10]。

不同月齡患兒均有聽力損害發生，其發生率不盡相同。本研究顯示，4～5個月組患兒聽力異常率較高。CANNON等[11]認為，新生兒具有更高的HCMV載 量，意味著更高的概率發生聽力損害甚至SNHL。有研 究顯示，有25%～50%有癥狀性的先天性HCMV感染患 兒和15%無癥狀患兒于出生時就出現聽力損害[12]。FOULON等[13]認為，HCMV感染造成的聽力損害，具有隱匿性、進展性的特點。結合國外報道及我們的研究結果，推測本研究中可能存在部分患兒為先天性HCMV感染，聽力損害可能早期即存在，在后期住院過程中才被發現。所以本研究的局限性之處在于，假如擁有患兒剛出生時的聽力篩查資料，然后再與HCMV感染后的聽力資料進行比較，可能更有說服力。不同月齡患兒均有聽力異常，除了與HCMV感染相關外，也有可能與腦干發育尚不成熟，神經纖維的同步化反應不成熟有關。隨著月齡增大，中樞發育完善，聽力會有改善。因此有必要對聽力進行長期隨訪，從而排除生理性因素。另外，由于本研究樣本量少，尚不能完全反映各年齡段聽力異常率，在今后的研究中需要繼續增加樣本量。

針對HCMV致肝炎組與非肝炎組的分析顯示，2組的聽力異常率差異無統計學意義。因此，HCMV感染患兒，不論有無合并肝炎，都建議進行聽力檢查。

HCMV感染后聽力正常患兒，也需要長期聽力隨訪。本研究顯示，HCMV感染后聽力正常的耳朵（V波反應閾＜30 dB nHL），其I、III、V波潛伏期較正常兒童有延長，這意味著以后出現聽力異常的概率明顯增高。COHEN等[14]認為，早期的聽力篩查往往發現不了HCMV導致的SNHL，先天性巨細胞感染患兒通常在27～33個月才能被診斷出聽力障礙，聽力損害更是在數年之后被發現。李霄等[15]也認為，即使近期BAEP檢測正常者也有可能出現遠期的聽力損害，所有HCMV感染的新生兒都應該進行聽力檢測及長期的聽力隨診。因此，即使早期ABR檢測顯示聽力正常，但由于I、III、V波潛伏期較正常兒童延長，將來仍有可能出現聽力損害，故而建議HCMV感染后聽力正常兒童也需要長期聽力隨訪。

HCMV感染造成的聽力損害，具有可逆性的特點，表現為部分患兒的聽力損害可以逐步恢復。本研究中針對初次檢查聽力異常的55耳隨訪發現，23耳聽力恢復正常。推測原因可能是一旦發現HCMV感染，患兒能夠早期、積極地接受以更昔洛韋為主的綜合性治療。本組研究中，有120例（占80.0%）患兒接受更昔洛韋治療。國外研究也提示更昔洛韋對HCMV感染患兒聽力損害的恢復有幫助，約84%患兒聽力好轉甚至恢復正常[16-17]。推測另一個原因可能是存在著聽力保護基因。雖然目前有關于HCMV感染導致新生兒GJB2基因[18]、Connexin26基因[19]高突變進而出現聽力損害的研究，但是仍然缺乏對促進聽力恢復基因的研究。HCMV感染造成的聽力損害，具有進展性的特點，表現為初次聽力檢查異常患兒，在后期隨訪中聽力損害進一步加重，或者初次聽力檢查正常卻在后期隨訪中發現聽力損害。GROSSE等[9]認為，3%～5%的SNHL會從雙側中度進展至雙側極重度。FOULON等[13]認為，HCMV感染致聽力損害中，有22%會合并SNHL，有11%會出現進展性聽力損害。本研究也有2例（3耳）初次聽力檢查為輕度異常，后期隨訪中進展至SHHL。

綜上，HCMV感染可導致患兒聽力損害，以V波反應閾值輕度損害為主，但也可出現中重度、極重度的聽力損害。HCMV感染患兒，3～6個月組聽力異常率最高。HCMV感染患兒，聽力損害可能具有可逆性的特點，不論初次聽力檢查正常與否，都需要長期聽力隨訪。HCMV感染患兒，不論有無合并肝炎，都建議進行聽力檢查，明確有無聽力損害。

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（本文編輯：賈建敏）

Analysis of hearing characteristics on children with cytomegalovirus infection and clinical follow-up

ZHANG Hu1, XU Zhiwei1, CHEN Yingying2, YE Wanding1, CHEN Yiping1, LI Changchong3.
1.Department of Pediatric Ιnfection, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.Department of Clinical Hearing Test Center, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 3.Department of Pediatric Respiratory, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To explore the difference of auditory brainstem response (ABR) after human cytomegalovirus (HCMV) infection, then follow-up the children with hearing loss, so as to provide theory basis for clinical diagnosis and treatment. Methods: One hundred fifty-eight hospitalized cases of children with HCMV infection were collected from 2013 to 2014 in the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University. All of the patients were performed by ABR testing. The children with hearing loss were followed up in out-patient, and underwent ABR testing once again about 3-6 months later. Results: In the first ABR tested 158 cases, there were 120 cases with normal hearing , and 38 cases (55 ears) with hearing loss, among whom 42 ears (76%) were mild abnormal, 7 ears (12.7%) were moderate abnormal, 3 ears (5.5%) were severe loss and 3 ears (5.5%) were profound loss. All of the children were divided into three groups according to the months of age, respectively for≤3 months, 3 to 6 months, ≥6 months comparison difference in three groups of children with hearing impairment was statistically significant (χ2=7.830, P=0.020). Compared two among three groups, the hearing impairment of 3 to 6 months group was higher than that of≤3 months group, and the difference was significant (χ2=5.725, P=0.017). The incubation period in normal hearing ear I, III, V wave pointed compared with normal children, the difference was statistically significant (P＜0.05). 38 cases (55 ears) of children who had hearing loss were followed up, and performed ABR testing again. Five cases (7 ears) of children had persistent anomalies on hearing loss, among whom 3 ears were sensorineural hearing loss. 2 cases of chil-dren, who had bilateral hearing loss, were symptomatic HCMV infection. Three cases of children, who had unilateral hearing impairment, were asymptomatic infection. Conclusion: HCMV infection may resulted in hearing impairment, they usually are mild injury, sometimes are sensorineural hearing loss. The incidence rate of hearing impairment among children with different months is different. Hearing impairment has the characteristics of reversibility, regardless of first hearing testing is normal or not, long-term follow-up and hearing testing are suggested.

cytomegalovirus; hearing; follow up; sensorineural hearing loss

R725.1

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.08.011

2017-01-09

溫州市科技計劃項目（Y20150127）。

章虎（1986-），男，浙江溫州人，住院醫師，在職碩士生。

李昌崇，主任醫師，博士生導師，Email：wzlichch@21cn.com。