育齡期未生育PCOS患者子宮體體積與臨床標志物的相關性分析

顧卓偉，路 瑤，高 華，狄 文

(1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院婦產科，上海 200127；2.上海市婦科腫瘤重點實驗室，上海 200127；3.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院生殖醫學中心，上海 200135；4.上海市輔助生殖與優生重點實驗室，上海 200135)

育齡期未生育PCOS患者子宮體體積與臨床標志物的相關性分析

顧卓偉1,2，路 瑤3,4，高 華1,2，狄 文1,2

(1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院婦產科，上海 200127；2.上海市婦科腫瘤重點實驗室，上海 200127；3.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院生殖醫學中心，上海 200135；4.上海市輔助生殖與優生重點實驗室，上海 200135)

目的分析育齡期未生育多囊卵巢綜合征(PCOS)患者子宮體體積與代謝、內分泌、出凝血等指標及子宮動脈血流的相關性，為PCOS患者臨床治療和預后預測提供參考。方法選取2015年10月至2016年9月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院就診的育齡期未生育PCOS患者353例及正常未生育女性102例，超聲檢測子宮體大小及子宮動脈血流相關指數。PCOS患者按照子宮體大小的四分位間距分為子宮體體積偏小組、中間組及偏大組。檢測PCOS患者的體質指數(BMI)、性激素、血糖及胰島素等代謝及內分泌指標并進行相關性分析。結果育齡期未生育PCOS患者子宮體體積較正常女性偏小(Z=2.572，P<0.05)，子宮動脈阻力指數(RI)、收縮期峰值速度/舒張末期血流速度(S/D)偏高(左：t值分別為2.961、3.531，均P<0.05；右：t值分別為2.413、2.804，均P<0.05)。子宮體體積偏小組、中間組及偏大組的患者年齡、黃體生成素、黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)比值、總膽固醇水平及子宮動脈血流阻力比較差異均有統計學意義(F值分別為6.898、6.483、7.228、4.742、3.054、5.142、4.454、4.542，均P<0.05)。結論子宮體體積偏小是育齡期未生育PCOS患者的主要臨床表現之一，且與生殖內分泌紊亂程度、脂代謝異常及子宮動脈血流阻力升高相關。

多囊卵巢綜合征；子宮體體積；黃體生成素；子宮動脈血流

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內分泌及代謝異常疾病，發病率為5%～10%，其致病機制目前尚不明確，多認為與遺傳和環境等多方面的因素的聯合作用有關。由于PCOS異質性較大，且癥狀多樣，相關臨床診療方案較為多變，尤其是患者多有生育要求，因此如何對其進行分類管理和治療一直是婦產科領域的難題[1-3]。隨著精確醫療理念的逐漸深入，個體化治療方案的選擇需要基于患者的自身特點結合相關臨床指標聯合制訂，特別是對于有生育要求的PCOS患者。已有研究發現PCOS女性相比正常女性妊娠流產率顯著增高，因此治療前的評估極為重要[4]。目前尚無關于PCOS患者子宮體積相關的臨床標志物研究，故本研究收集整理2015年10月至2016年9月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院診療的353例未生育PCOS患者臨床資料，分析相關生物學標志物特點，為制訂PCOS患者個體化治療方案提供參考依據。

1對象與方法

1.1研究對象及分組

建立納入和排除標準，選取2015年10月至2016年9月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院就診的353例18歲以上的未生育PCOS患者。PCOS患者按子宮體體積四分位間距分為偏小組(V≤Q1，89例)、中間組(Q1

1.2納入與排除標準

觀察組納入標準：①18歲以上育齡期PCOS患者。②按歐洲人類生殖及胚胎學會(European society of human reproduction and embryology，ESHRE)與美國生殖醫學協會(American society for reproductive medicine,ASRM)標準均明確診斷為PCOS，即至少需具備以下2項條件：稀發排卵或不排卵；臨床或生化高雄激素表現；超聲顯像示至少一側卵巢內可見≥12個直徑2～9mm的多囊樣改變(polycystic ovary，PCO)。③所有觀察對象近3個月內無激素服用史和流產史。④無生育史。排除標準：有先天性腎上腺皮質增殖癥、庫欣綜合征、卵巢或腎上腺腫瘤史者及子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮畸形等明顯子宮形態或結構異常者。

對照組納入標準：①18～35歲育齡期女性；②月經基本規律，周期21～35天；③無生育史。排除標準：子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮畸形等明顯子宮形態或結構異常者。

1.3研究方法

采用病史摘抄及問卷調查的方法收患者基本資料、臨床檢測指標/既往病史及治療情況。所有入組患者行陰道超聲檢查，測定子宮體體積，其中選取2016年7月至9月就診的58名PCOS患者及40名正常女性于月經干凈后3～7天測定子宮頸峽部動脈血流阻力指數(resistance index,RI)和收縮期峰值速度/舒張末期血流速度(peak systolic flow velocity/end diastolic flow velocity，S/D)值。子宮體體積計算公式為：子宮體體積(mm3)=0.523×長徑×前后徑×橫徑；BMI的計算方法為BMI=體重/身高的平方(kg/m2)。根據國家衛生與計劃生育委員會制定的中國標準：BMI<18.5kg/m2為過輕，18.5kg/m2≤BMI≤23.9kg/m2為正常，BMI≥24kg/m2為超重，BMI≥28kg/m2為肥胖。所有受檢者于黃體酮撤退性出血或自然月經第2～4天上午8—10點抽取空腹靜脈血，測定生殖內分泌激素、代謝、出凝血等項目，包括：黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌激素(E2)、催乳素(PRL)、雄激素(T)、促甲狀腺激素(TSH)、紅細胞壓積(HCT)、血小板計數(PLT)、血小板體積(PLTV)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、國際標準化比值(INR)、纖維蛋白降解產物(FDP)、凝血酶時間(TT)、部分凝血活酶時間(APTT)、血小板聚集率(ADP及AA)、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(GLU)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、D-二聚體(D-D)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)。上述各項生物學檢測指標均按相關臨床檢測要求進行，由檢驗科生化實驗室統一檢測，正常值參考標準和質控要求均符合試劑檢測說明。

1.4統計學方法

2結果

2.1育齡期未生育PCOS患者與正常者子宮體體積比較

PCOS患者子宮體體積大小偏度系數為1.26，峰度系數為2.94，經Kolmogorov-Smirnova和Shapiro-Wilk檢驗，P<0.001，為偏態分布。納入的PCOS患者子宮體體積大小中位數為29 798.52mm3，四分位距為18 369.8mm3，范圍為9 425.00～101 556.00mm3。與正常女性相比，PCOS患者子宮體體積明顯偏小(Z=2.572，P<0.05)，且子宮動脈血流RI、S/D顯著升高(均P<0.05)，見表1。

表1 PCOS患者與正常女性子宮體體積及子宮動脈血流指數的比較

2.2未生育PCOS患者子宮體體積與生物學指標

在353例PCOS患者中，年齡18～36歲，平均年齡為(23.42±4.17)歲；BMI為(22.85±4.30)kg/m2。子宮體體積偏小與年齡、LH水平、LH/FSH比值和TC水平有關(P<0.05)；尚未發現PCOS不同子宮體體積分組的患者BMI、FSH、E2、PRL、T、TSH、HCT、PLT、PLTV、PT、FIB、INR、FDP、TT、APTT、ADP、AA、FINS、GLU、HOMA-IR、TG、D-D、TC、LDL等指標有統計學差異，見表2。不同子宮體積的PCOS患者在不同BMI組中分布的差異亦沒有統計學意義(χ2=2.558，P=0.47)，見表3。

表2 PCOS患者子宮體體積與各項臨床生化指標的關系

注：*P<0.05。

表3 不同子宮體積的PCOS患者在不同BMI組中的分布情況[n(%)]

2.3未生育PCOS患者子宮體體積與子宮動脈血流

PCOS患者子宮體體積偏大組較體積偏小組、中間組的子宮動脈血流RI、S/D顯著降低(均P<0.05)，見表4。

表4 PCOS患者子宮體體積與子宮動脈血流的關系

注：F1、P1為子宮體積偏小組與偏大組比較；F2、P2為子宮體積偏小組與中間組比較。

3討論

3.1育齡期未生育PCOS患者的子宮體體積

未生育PCOS患者多因不孕就診，治療動因以促排卵和調節生育為主，然而由于內分泌紊亂及代謝異常，患者的癥狀、影像結果及血清學改變呈現極大的多態性及異質性[5]。閉經、不孕、多毛、肥胖和超聲影像學檢查發現卵巢體積增大為其常見主要表征，而子宮體積偏小及其相關危險因素研究少見于報道[6]。本次研究發現PCOS患者子宮體體積相比正常女性顯著偏小(P<0.05)，且與LH、LH/FSH高水平等提示排卵障礙、妊娠結局不良的因素相關，由此可以推測子宮體體積偏小亦是育齡期PCOS女性臨床表現及妊娠相關危險因素之一，應引起足夠重視。

3.2 PCOS患者子宮體體積與子宮動脈血流

因靈敏度和特異度較高，一般認為超聲檢測具有重要的PCOS臨床診斷價值，特別是卵巢截斷面髓質面積，可作為診斷PCOS的金指標。本研究發現與正常女性相比，子宮體體積偏小亦是未生育PCOS患者常見超聲影像學表現之一，且伴有子宮動脈血流阻力(RI、S/D)升高。子宮動脈RI、S/D升高與反復流產、妊娠期高血壓疾病及不良產科結局相關。因此子宮體體積偏小可能與子宮動脈血流灌注不足相關，增加流產、胎停等風險，是PCOS患者臨床治療需要關注的又一重點問題。

3.3 PCOS患者子宮體體積與生物學檢測指標

PCOS患者的典型內分泌改變臨床檢測結果表現為LH/FSH>2，睪酮或游離睪酮指數較高，半數患者脫氫表雄酮和雄烯二酮升高。此外，由于性激素結合球蛋白在肝臟合成減少，游離睪酮的生物學活性因此增加，進而增強PCOS發病環節中高雄激素血癥的致病作用。PCOS患者的代謝異常主要表現為空腹血糖、血脂、胰島素升高及胰島素抵抗等改變，常規檢測中各項指標異常提示代謝性疾病的出現不僅不利于PCOS患者的康復，還可能增加其心腦血管疾病的發病風險[7]。因此，根據臨床檢測相關生物學指標，評估和診斷PCOS患者的個體情況，對判斷病情進行精確治療及擬定個體化治療方案具有重要的臨床意義。

本研究結果表明，子宮體體積偏小與年齡、LH水平、LH/FSH比值和TC水平有關，尤其LH水平升高在子宮體體積偏小組的檢出率顯著上升。Panidis等[4]報道發現子宮體積與PCOS患者年齡成正相關，與本研究結果相符。LH水平異常增高造成雄激素累積，進而影響卵泡的生長發育和卵子成熟等生殖過程，子宮體體積偏小的患者LH水平顯著高于體積較大患者，提示LH高水平與子宮的體積大小相關，及早調節LH水平是提高PCOS患者受孕幾率的關鍵[8]。TC是分析血脂的重要指標，TC升高與心腦血管疾病的發病危險性增加有關，提示子宮體體積偏小的患者心腦血管疾病的發病風險更高，目前脂代謝與子宮體積的關系及機制尚未明了，還需進一步研究。子宮是雌激素依賴器官，外周脂肪可轉換成雌酮作用于子宮，但本研究未發現PCOS不同子宮體體積分組的患者E2水平及BMI分布存在統計學差異。

本研究亦對PCOS患者出凝血功能情況進行了相關探索，以期了解子宮體積偏小是否是由于患者存在高凝狀態從而導致子宮動脈血流灌注不足所致，從本研究結果來看，尚未發現兩者存在明顯相關性，但PCOS患者血小板聚集率普遍高于正常。已有研究報道PCOS患者PT、TT、APTT及INR水平顯著低于正常人群，表明PCOS女性處于相對高凝狀態，并認為這是PCOS患者子宮及內膜血流灌注不足而影響妊娠的間接提示[9]。楊卉等于2006年研究發現PCOS患者血小板聚集升高與胰島素抵抗有關；且血小板聚集率升高可能是心血管疾病發生率升高的原因之一。2009年，Luque等研究發現除血小板計數有升高趨勢外，PCOS患者與正常女性的凝血及內皮功能檢測結果無顯著差異?？梢奝COS與凝血功能及血小板聚集率的關系國內外尚無定論，仍待后續大樣本臨床研究進一步驗證。

綜上所述，PCOS患者的主要臨床表現除了月經紊亂、不孕和肥胖外，子宮體體積偏小也是PCOS臨床治療需要關注的重點之一。根據患者相關生物學指標，可以評估PCOS子宮體體積，從而及早進行正確有效的干預和處理，采取更精確的個性化治療方案，提高患者生活質量，增加受孕可能性，具有極其重要的臨床意義。

[1]Greenwood E A,Noel M W,Kao C N,etal.Vigorous exercise is associated with superior metabolic profiles in polycystic ovary syndrome independent of total exercise expenditure[J].Fertil Steril,2016,105(2):486-493.

[2]Azziz R.PCOS in 2015:New insights into the genetics of polycystic ovary syndrome[J].Nat Rev Endocrinol,2016,12(2):74-75.

[3]高婷婷,李博,陳書強,等.陜西省育齡期女性多囊卵巢綜合征流行病學特點分析[J].中國婦幼健康研究,2016,27(5):584-586.

[4]Panidis D,Tziomalos K,Papadakis E,etal.Uterine volume and endometrial thickness in the early follicular phase in patients with polycystic ovary syndrome[J].Endocr Pract,2014,20(6):540-547.

[5]Salameh W A,Redor-Goldman M M,Clarke N J,etal.Specificity and predictive value of circulating testosterone assessed by tandem mass spectrometry for the diagnosis of polycystic ovary syndrome by the National Institutes of Health 1990 criteria[J].Fertil Steril,2014,101(4):1135-1141.

[6]Pasquali R,Gambineri A.A comprehensive approach in diagnosing the polycystic ovary syndrome[J].Womens Health(Lond),2015,11(4):501-512.

[7]Giordano M V,Giordano L A,Gomes R C,etal.The evaluation of endometrial sulfate glycosaminoglycans in women with polycystic ovary syndrome[J].Gynecol Endocrinol,2015,31(4):278-281.

[8]Haoula Z,Shaw B,Daykin C,etal.Validation of proteomic biomarkers previously found to be differentially expressed in women with polycystic ovary syndrome: a cross-sectional study[J].Gynecol Endocrinol,2014,30(3):213-216.

[9]陳虹羽.多囊卵巢綜合征患者凝血功能改變[J].中華內分泌外科雜志,2014,8(2):159-162.

[專業責任編輯：呂淑蘭]

Volume of corpus uteri in nulliparous women of reproductive age with polycystic ovarian syndrome and its correlation with clinical indicators

GU Zhuo-wei1,2, LU Yao3,4, GAO Hua1,2, DI Wen1,2

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200127,China; 2.ShanghaiKeyLaboratoryofGynecologicOncology,Shanghai200127,China;3.CenterforReproductiveMedicine,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200135,China;4.ShanghaiKeyLaboratoryforAssistedReproductionandReproductiveGenetics,Shanghai200135,China)

ObjectiveTo analyze the correlation between volume of corpus uteri and metabolism, endocrine, bleeding and coagulation, and uterine artery blood flow in nulliparous women of reproductive age with polycystic ovary syndrome (PCOS) so as to provide reference for clinical treatment and prognosis of PCOS patients.MethodsA total of 353 nulliparous patients with PCOS and 102 nulliparous healthy women were collected in department of obstetrics and gynecology of Renji Hospital during October 2015 to September 2016. Volume of corpus uteri and uterine artery blood flow indexes were detected by ultrasound. PCOS patients were divided into 3 groups according to the lower and upper quartile of volume of corpus uteri: smaller volume group, middle volume group and larger volume group. BMI, sex hormones levels, blood glucose and other metabolic and endocrine indicators were collected for correlation analysis in patients with PCOS.ResultsVolume of corpus uteri in nulliparous PCOS patients was found to be smaller than that of women with normal menstruation cycle (z=2.572,P<0.05) and with higher uterine artery RI and S/D (tL-RIvalue was 2.961 and 3.531,tR-RIvalue was 2.413 and 2.804, respectively, allP<0.05). The differences in patient’s age, luteinizing hormone, LH/FSH ratio, total cholesterol level and uterine artery RI were statistically significant among three groups (Fvalue was 6.898, 6.483, 7.228, 4.742, 3.054, 5.142, 4.454 and 4.542, respectively, allP<0.05).ConclusionSmaller volume of corpus uteri is one of the remarkable clinical manifestations in nulliparous PCOS patients of reproductive age. It is likely related to the severity of reproductive-endocrine disorder, lipid metabolism disorders and increased uterine artery blood flow resistance.

polycystic ovarian syndrome (PCOS); volume of corpus uteri; luteinizing hormone; uterine artery blood flow

2017-05-22

上海市衛計委公共衛生三年行動計劃重點學科資助項目(15GWZK0701)

顧卓偉(1980—)，男，主治醫師，醫學博士，主要從事婦科內分泌疾病的基礎及臨床研究。

狄 文，教授/主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.09.009

R711.7

A

1673-5293(2017)09-1065-04