2011—2015年四川省金黃色葡萄球菌對萬古霉素及利奈唑胺耐藥性變遷

張 欣，喻 華，黃湘寧

(四川省醫學科學院 四川省人民醫院, 四川 成都 610072)

2011—2015年四川省金黃色葡萄球菌對萬古霉素及利奈唑胺耐藥性變遷

張 欣，喻 華，黃湘寧

(四川省醫學科學院 四川省人民醫院, 四川 成都 610072)

目的了解四川省金黃色葡萄球菌對萬古霉素、利奈唑胺耐藥情況，為臨床抗感染治療提供參考依據。方法收集四川省71所醫院2011—2015年臨床分離的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，并計算每年萬古霉素與利奈唑胺對金黃色葡萄球菌、MRSA的最低抑菌濃度(MIC)值。結果5年共收集51 976株金黃色葡萄球菌，包括MRSA 14 361株，MRSA檢出率由2011年的36.02%下降至2015年的25.56%，呈下降趨勢(χ2=160.72，P<0.05)。2011—2015年萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC50值分別為：1、0.5、0.5、1、1 μg/mL，MIC90值由1 μg/mL上升至2 μg/mL；利奈唑胺MIC50值均為2 μg/mL，MIC90值由2 μg/mL上升至4 μg/mL。2011—2015年萬古霉素對MRSA的MIC50、MIC90值變化較明顯，分別由0.5、1 μg/mL上升至2 μg/mL；利奈唑胺MIC50值均為2 μg/mL，MIC90值由2 μg/mL上升至4 μg/mL。結論MRSA的檢出率有下降趨勢，但萬古霉素、利奈唑胺對其MIC50及MIC90值總體有上升趨勢，需繼續加強細菌耐藥監測，為臨床合理應用抗菌藥物提供幫助。

金黃色葡萄球菌； 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌； MRSA； 萬古霉素； 利奈唑胺； 最低抑菌濃度

[Chin J Infect Control，2017，16(9)：807-809,824]

金黃色葡萄球菌是醫院及社區感染中最常見的病原菌之一。近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)的檢出率較往年有增高趨勢。而萬古霉素與利奈唑胺是臨床上治療金黃色葡萄球菌，尤其是MRSA感染的常用藥物。但是，隨著萬古霉素的廣泛應用，耐萬古霉素金黃色葡萄球菌已出現[1]，給臨床醫生選用抗菌藥物，有效治療和控制 MRSA的感染帶來壓力。因此，本研究分析2011—2015年四川省71所醫院住院患者分離的金黃色葡萄球菌對萬古霉素、利奈唑胺的耐藥性變遷。

1 對象與方法

1.1 菌株來源 2011年1月—2015年12月四川省71所醫院送檢的痰、膿液、鼻咽拭子、尿、血、前列腺液和引流物等各種標本分離的金黃色葡萄球菌，不計重復分離菌。

1.2 細菌鑒定及藥敏試驗

1.2.1 細菌鑒定 采用VITEK系統、API系統、BD100系統或手工方法進行細菌鑒定。

1.2.2 藥敏測定 最低抑菌濃度(MIC)法:采用VITEK系統、BD系統、ATB系統進行MIC的測定。 藥敏紙片法:采用紙片擴散法(Kirby-Bauer法)，藥敏紙片使用BBL公司或Oxoid公司生產的商品，藥敏試驗培養基使用MH瓊脂。

1.3 質量控制 按照各年度美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)要求進行質量控制。質控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC 25923、金黃色葡萄球菌ATCC 29213, 在實驗條件穩定下每周1次進行常規質量控制。

1.4 數據分析 藥敏判讀標準:參照2011—2015年CLSI指南細菌藥敏折點進行結果判讀，所得結果用WHONET 5.6軟件和SPSS 16.0進行分析，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MRSA檢出情況 2011—2015年四川省金黃色葡萄球菌及MRSA檢出株數呈逐年遞增趨勢，但MRSA檢出率由2011年的36.02%下降至2015年的25.56%，呈下降趨勢(χ2=160.72，P<0.05)。見表1。

表1 2011—2015年金黃色葡萄球菌及MRSA檢出情況

2.2 金黃色葡萄球菌和MRSA的MIC值 2011—2015年萬古霉素、利奈唑胺對金黃色葡萄球菌和MRSA的MIC值見表2～3。2011—2015年萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC50值基本無改變，但MIC90由1 μg/mL上升至2 μg/mL；利奈唑胺的MIC50值基本無變化，MIC90值則由2 μg/mL上升至4 μg/mL。未發現對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺不敏感的金黃色葡萄球菌。2011—2015年萬古霉素對MRSA的MIC50、MIC90值變化較明顯，分別由0.5、1 μg/mL上升至2 μg/mL；利奈唑胺MIC50值均為2 μg/mL，MIC90值由2 μg/mL上升至4 μg/mL。

表22011—2015年萬古霉素和利奈唑胺對金黃色葡萄球菌MIC值(μg/mL)

Table2MIC values of vancomycin and linezolid againstS.aureusin 2011-2015 (μg/mL)

年份金黃色葡萄球菌(株)萬古霉素MIC50MIC90利奈唑胺MIC50MIC90201134951122201293150．51222013121520．512220141276412242015142501224

表32011—2015年萬古霉素和利奈唑胺對MRSA的MIC值(μg/mL)

Table3MIC values of vancomycin and linezolid against MRSA in 2011-2015 (μg/mL)

年份MRSA(株)萬古霉素MIC50MIC90利奈唑胺MIC50MIC90201112590．5122201228050．5122201333351122201433192224201536432224

3 討論

金黃色葡萄球菌引起的感染一直是我國醫院獲得性和社區細菌感染的主要組成部分。隨著大量新型抗生素的開發和臨床應用，金黃色葡萄球菌對常用抗菌藥物的耐藥性也發生了改變，尤其是用于治療MRSA的萬古霉素和利奈唑胺對金黃色葡萄球菌的MIC50以及MIC90值均有所提高。

MRSA在臨床標本中分布廣泛, 幾乎見于所有的臨床標本, 是引起醫院感染和社區獲得性感染的主要病原菌之一。各地區報道的MRSA分離率差異較大, 但均有增長趨勢[2]。本組數據顯示，MRSA 檢出率呈下降趨勢，從 2011年的 36.02%下降至2015年的25.56%，低于中國CHINET同期歷年數據[3-6]。一方面，可能與抗菌藥物的合理使用，以及臨床對于微生物標本的送檢率提高有關；另一方面，通過對MRSA的主動篩查，對感染或定植MRSA患者進行隔離，加強手衛生等干預措施，降低了MRSA的傳播。

MRSA具有多重耐藥性，糖肽類抗生素仍是目前治療MRSA感染的主要藥物。萬古霉素是糖肽類抗生素的主要代表藥物, 已應用于臨床達數十年。隨著 MRSA檢出率的上升, 糖肽類抗生素的大量應用，MRSA對糖肽類抗生素的敏感性降低。

2011—2015年四川省分離的MRSA萬古霉素MIC50及MIC90值總體呈上升趨勢，原因可能與臨床上萬古霉素的大量使用有關。國外調查發現，金黃色葡萄球菌雖對萬古霉素仍敏感，但MIC值有逐漸增高趨勢，稱為萬古霉素MIC漂移[7]。2012—2013年萬古霉素MIC50有所下降，這種現象與我們上文得出的結論有一定的矛盾。但此現象有兩種解釋，一是由于臨床上對于萬古霉素劑量的增加，導致萬古霉素MIC值的折點發生改變；另一種情況就是利奈唑胺的使用，降低了萬古霉素的使用量，從而減少細菌對萬古霉素耐藥性。萬古霉素MIC值與MRSA的檢出率升高存在著一定的相互關系。總體而言，MRSA對萬古霉素的敏感性有下降的趨勢, 雖然未發現萬古霉素不敏感菌株，若此種趨勢得不到控制的話, 耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的出現將只是時間問題。

利奈唑胺是一種口惡唑烷酮類抗生素, 其作用機制是作為細菌蛋白質合成抑制劑，作用于細菌50 s核糖體亞單位。由于利奈唑胺的作用部位和抑菌機制與傳統的的抗菌藥物有所不同，對于革蘭陽性耐藥菌同樣具有抑菌殺菌作用，此外，特殊的抑菌作用機制使自然選擇在耐藥菌優勢繁殖過程中不起作用，減少了耐藥菌的出現[8]。對 MRSA 感染的治愈率、清除率與萬古霉素相似，甚至高于萬古霉素，是治療MRSA的有效藥物。本組結果顯示，金黃色葡萄球菌，甚至 MRSA 對利奈唑胺的MIC50值基本未發生變化，仍保持在一個較低的水平，說明該藥是一個較好的替代治療藥物；MIC90值出現了一定的上升，所以也需注意其用藥管理。

達托霉素是繼萬古霉素之后第二代糖肽類抗生素，其作用機制與其他抗生素不同。達托霉素通過擾亂細胞膜對氨基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的生物合成，改變細胞質膜的性質；另外，其還能通過破壞細菌的細胞膜，使其內容物外泄而達到殺菌的目的。研究[9-10]表明，當使用達托霉素治療MRSA引起的菌血癥時，與單純使用萬古霉素治療時相比，30 d治療有效性和生存率均有所提高。當萬古霉素處于高MIC值，其治療MRSA效果不理想時，可以替換使用達托霉素進行治療。達托霉素也有其使用局限性，目前只能用于復雜皮膚和軟組織感染，以及金黃色葡萄球菌感染引起的心內膜炎和菌血癥，不能用于細菌性肺炎的治療。

綜上所述, 了解MRSA的流行情況，切斷傳染源和傳播途徑是控制MRSA感染的根本，抗菌藥物的輪換使用是減緩耐糖肽類抗生素——耐萬古霉素金黃色葡萄球菌出現的有效措施。曾有報道限制及輪換使用敏感抗菌藥物1年后，耐藥菌的耐藥率下降60%[7，11]。因此，減少糖肽類抗生素的使用頻率，選擇其他 MRSA 敏感的抗菌藥物是減緩MRSA對糖肽類抗生素耐藥的有效措施。

[1] 張光艷，卓越，黎曉強.2007—2009年金黃色葡萄球菌對萬古霉素MIC值變化的研究[J].中國抗生素雜志，2011,36(9):699-702.

[2] 陳櫟江，周鐵麗，吳慶，等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺的MIC值的5年監測[J].浙江檢驗醫學, 2009，7(1)：32-34.

[3] 胡付品，朱德妹，汪復，等.2011年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2012，12 (5): 321-329.

[4] 汪復，朱德妹，胡付品，等.2012年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2013，13(5): 321-330.

[5] 胡付品，朱德妹，汪復，等.2013年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2014，14(5): 365-374.

[6] 胡付品，朱德妹，汪復，等.2014年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2015，15(5): 401-410.

[7] Steinkraus G, White R, Friedrich L, et al. Vancomycin MIC creep in non-vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus(VISA), vancomycin-susceptible clinical methicillin-resistantS.aureus(MRSA) blood isolates from 2001-05[J]. J Antimicrob Chemother, 2007, 60(4): 788-794.

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(本文編輯：左雙燕)

ChangesinresistanceofStaphylococcusaureustovancomycinandlinezolidinSichuanProvincein2011-2015

ZHANGXin,YUHua,HUANGXiang-ning

(SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital,Chengdu610072,China)

ObjectiveTo investigate the resistance ofStaphylococcusaureus(S.aureus) to vancomycin and linezolid in Sichuan Province, and provide reference for clinical anti-infection treatment.MethodsS.aureusand methicillin-resistantS.aureus(MRSA) from 71 hospitals in Sichuan Province in 2011-2015 were collected, minimum inhibitory concentration(MIC) values of vancomycin and linezolid againstS.aureusand MRSA in each year were calculated.ResultsA total of 51 976 strains ofS.aureuswere collected in 5 years, 14 361 of which were MRSA, isolation rate of MRSA decreased from 36.02% in 2011 to 25.56% in 2015, which showed a downward trend (χ2=160.72，P<0.05). From 2011 to 2015, MIC50of vancomycin againstS.aureuswere 1, 0.5, 0.5, 1, and 1μg/mL respectively，MIC90increased from 1μg/mL to 2μg/mL；the mean MIC50of linezolid was 2μg/mL，MIC90increased from 2μg/mL to 4μg/mL. Change in MIC50and MIC90of vancomycin against MRSA in 2011-2015 were obvious, which increased from 0.5, 1μg/mL to 2μg/mL respectively；the mean MIC50of linezolid was 2μg/mL，MIC90increased from 2μg/mL to 4μg/mL.ConclusionThe isolates rate of MRSA had a decreasing trend，but there is a upward trend of MIC50and MIC90of vancomycin and linezolid against MRSA, bacterial resistance surveillance needs to be strengthened to provide evidence for rational clinical antimicrobial therapy.

Staphylococcusaureus; methicillin-resistantStaphylococcusaureus; MRSA; vancomycin; linezolid; minimum inhibitory concentration

2016-08-22

張欣(1981-)，女(漢族)，山西省太原市人，主管技師，主要從事臨床微生物學與分子生物學研究。

喻華 E-mail：yvhua2002@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.09.004

R969.3

A

1671-9638(2017)09-0807-04