極低出生體重早產兒出生時及母親維生素D缺乏與支氣管肺發育不良關系的研究

李明超，遠孟夢，孫慧清，余增淵，劉丹丹

(鄭州市兒童醫院早產兒病房，河南 鄭州 450000)

極低出生體重早產兒出生時及母親維生素D缺乏與支氣管肺發育不良關系的研究

李明超，遠孟夢，孫慧清，余增淵，劉丹丹

(鄭州市兒童醫院早產兒病房，河南 鄭州 450000)

目的 探討極低出生體重兒出生時及母親血液中25-羥基維生素D(25-OHD)的缺乏是否為導致早產兒后期發生支氣管肺發育不良(BPD)的一個重要高危因素。方法 以鄭州市兒童醫院2014年3月至2015年6月收治的新生兒呼吸窘迫綜合征并且體重≤1 500g的早產兒為研究對象，入院時留取靜脈血(出生3天內)及從出生醫院獲取母親分娩后靜脈血標本，并進行25-OHD水平測定；按出生后28天后是否合并BPD分為BPD組及未BPD組。結果 80例早產兒有24例(30.00%)合并新生兒BPD，50例未合并BPD，死亡或自動出院6例。BPD組患兒機械通氣時間、持續正壓通氣(CPAP)、總用氧時間、住院天數、PDA患兒數均明顯高于非BPD組，差異均有統計學意義(t值分別為9.047、6.275、11.395、15.398，χ2=4.010，均P<0.05)。BPD組患兒及母親血清25-OHD明顯低于非BPD組(t值分別為7.003、9.082，均P<0.05)；所有BPD組患兒血中25-OHD均<10ng/mL，提示嚴重缺乏。Logistic回歸分析顯示出生時25-OHD血清水平是BPD的高危因素，母親和新生兒血清中25-OHD每增加1ng/mL可能分別使BPD發生率降低24%(OR:0.76，95%CI：68～86，P<0.001)和39%(OR:0.61，95%CI:48～76，P<0.001)。結論 通過研究證實極低出生體重早產兒出生時及母親血清中25-OHD水平較低，是后期發生BPD的一個高危因素。然而仍需進一步研究早期補充足量維生素D是否可以預防BPD及后期其他肺部疾病的發生。

極低出生體重兒；新生兒支氣管肺發育不良；維生素D；25-羥基維生素D

流行病學調查顯示極低出生體重兒支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)發病率為30%～40%，尤其超低出生體重早產兒發生率達54%[1]。BPD是早產兒最常見的并發癥之一，可嚴重影響患兒的近期、遠期預后，患兒在2～3歲內呼吸系統疾病患病率明顯增加[2]。深入探討BPD的高危因素和發病機制，對于指導該病的早期預防和治療有重要意義。正常肺泡及支氣管發育過程會受多種內外因素的影響，其中維生素D缺乏就是其中影響因素之一，因此母體孕期攝入維生素D和維生素D水平可能與BPD發病率有一定關系[3]。本研究的目的是探討產婦及新生兒25-羥基維生素D(25-OHD)水平與早產兒BPD發展之間可能的關聯。

1對象和方法

1.1研究對象

選取2014年3月至2015年6月出生3天內入住鄭州市兒童醫院新生兒重癥監護室早產兒80例，體重<1 500g，臨床診斷為新生兒呼吸窘迫綜合征[4]，排除先天性疾病或遺傳代謝性疾病，排除母親孕期有明確絨毛膜炎并羊水污染、孕期口服巴比妥類藥物、肝腎疾病、妊娠期高血壓疾病及妊娠期糖尿病。

1.2方法

患兒入院后早期應用肺表面活性物質(固爾蘇，200mg/kg)并給予機械通氣，通氣模式為同步間歇指令通氣(synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)，參數：吸氣峰壓(peak inspiratory pressure,PIP)22～18cmH2O，呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure,PEEP)5～6cmH2O，呼吸頻率(respiratory rate, RR)40～60次/分，吸氣時間(timed inspiration,Ti)0.30～0.45s，吸氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)30%～80%。PIP 17cmH2O、RR 30次/分、FiO2低于30%并飽和度穩定在90%以上、無明顯呼吸困難時即可拔管改為持續正壓通氣(continuos positive airway pressure,CPAP)輔助呼吸或直接鼻氧管吸氧。所有患兒入院后完善心臟彩超檢查，診斷有動脈導管未閉(patent ductus arterious，PDA)并有血流動力學改變者予口服布洛芬(10mg·kg-1·d-1，3天)治療。BPD診斷標準：糾正胎齡36周或生后28天，仍停氧不耐受或需要機械通氣者，診斷為新生兒BPD[5]，根據有無BPD將患兒分為BPD組及未BPD組。主要分析影響因素包括：母親和出生3天內患兒血清25-OHD水平、胎齡、出生體重、性別、出生方式、出生時Apgar評分、機械通氣、CPAP及吸氧時間。所有納入患兒均經倫理委員會審批同意，家屬簽署知情同意書。

1.3觀察指標及評價方法

患兒入院時留取靜脈血2mL，母親血液由出生醫院檢驗科提供靜脈血2mL，靜置后離心，分離血清，作好標記儲存于鄭州市兒童醫院實驗室-80℃冰箱備用；糾正胎齡36周或生后28天后，取血清采用酶聯免疫測定法，測定25-OHD水平，采用上海科華酶標儀和全自動洗板機，試劑、質控品、標準品由英國IDS公司提供，實驗操作嚴格按試劑盒說明書進行，質控合格。

1.4統計學方法

所有數據采用SPSS 19.0軟件處理。其中分類變量資料使用計數和百分比形式進行歸納總結，而連續變量使用平均值、方差、中位數、四分位范圍、最小值和最大值形式進行歸納總結。按照正態分布模式對連續變量進行分析。所有連續變量符合正態分布，采用配對t檢驗；分類變量采用卡方檢驗。利用Logistic回歸模型評估母親及新生兒維生素D水平對BPD的影響，模型變量為胎齡、新生兒出生體重、PDA、機械通氣和CPAP時間及吸氧時間。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組一般情況比較

在80例患兒中4例在治療過程中自動出院，2例合并敗血癥、壞死性小腸結腸炎死亡，24例合并BPD，50例未合并BPD。BPD組患兒出生胎齡、出生體重和生后1、5min Apgar評分均明顯低于非BPD組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 BPD組與非BPD組患兒一般情況比較

2.2兩組住院情況比較

BPD組患兒機械通氣時間、CPAP、總用氧時間、住院天數、PDA患兒數均明顯高于非BPD組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒住院情況比較

2.3 兩組母親孕期補充維生素D情況比較

BPD組患兒母親孕期正規補充維生素D的人數明顯多于非BPD組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 患兒母親孕期補鈣與BPD關系[n(%)]

2.4 兩組患兒及其母親25-OHD水平比較

BPD組患兒及母親血清25-OHD水平明顯低于非BPD組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，兩組患兒25-OHD均為缺乏水平，其中BPD組患兒血清25-OHD水平處于嚴重缺乏(<10ng/mL)的比例高于非BPD組(P<0.05)，非BPD組有34例(68.0%)血清25-OHD處缺乏水平(11～32ng/mL)，見表4。

2.5 25-OHD水平與BPD相關性分析

母親和患兒血清25-OHD水平在BPD組和非BPD組之間呈正相關(r值分別為0.725、0.937，均P<0.05)；單變量Logistic回歸分析顯示母親和新生兒的維生素D水平是BPD的一個相關因素，母親和新生兒血清中25-OHD每增加1ng/mL可分別使BPD發生率下降24.00%(OR：0.760，95%CI:68～86，P<0.001)和39.00%(OR:0.610，95%CI:48～76，P<0.001)；然而，多因素回歸分析顯示每增加1天吸氧可使BPD發生率增加18%(OR:1.180，95%CI:105～133，P=0.010)。

表4 患兒和母親血清25-OHD水平

3討論

3.1極低體重新生兒支氣管肺發育不良流行病學概況

近年隨著超(極)低出生體重兒存活率升高，BPD的發生率逐年增多，不僅成為極不成熟早產兒的主要死因，而且顯著影響患兒的近期和遠期預后。BPD導致的心肺功能異常可延續至成年，甚至伴隨終生，與腦性癱瘓和神經發育延遲密切相關[6]。臨床上對BPD的治療尚無統一有效的方案，深入研究BPD的發病機制從而預防BPD的發生成為關鍵，本研究旨在探索BPD發病的高危因素。BPD目前公認的危險因素有低出生胎齡、低出生體重、機械通氣、氧中毒和產前感染[7-8]；但越來越多的研究表明BPD的發生可能還與其他因素有關，如母親先兆子癇[9]、孕期暴露于二手煙環境等。新型BPD多發生于極未成熟的早產兒，因其肺的結構和功能極不成熟，易受機械通氣、氧自由基及炎癥損傷，容量限制及自身缺乏保護機制等也是發生新型BPD的重要因素，其中維生素D在胎兒肺的發育成熟過程中起到關鍵作用[10]，而維生素D的缺乏可能是導致BPD發生的重要獨立高危因素。

3.2維生素D與支氣管肺發育不良的關系研究

國內尤其是經濟欠發達地區，孕婦及新生兒尤其是早產兒住院期間并未能夠正規補充維生素D，通過研究維生素D與BPD的關系，從而對產科及新生兒科醫生有一定臨床指導意義。雖然近年有不少報道維生素D缺乏與肺部疾病有一定關系，并沒有關于早產兒BPD的發生與維生素D缺乏相關性的報道。有研究報道，母親孕期正規補充維生素D與新生兒期血清維生素D水平呈正相關，于孕12～16周開始正規補充維生素D，4 000IU/d，劑量是安全的，并可保證產后新生兒及其母親血清25-OHD處于非缺乏水平[11]。本研究發現兩組患兒在母親孕期是否正規補充維生素D方面有明顯差異，故考慮母親孕期正規補充維生素D可能對BPD發生有一定預防作用。

3.3維生素D對肺泡發育的影響

有研究顯示，維生素D通過1,25(OH)2D3在肺的發育過程中發揮作用，在作用過程中需要維生素D反應元件(VDER)進行對維生素D受體的調控，有報道300多種基因表達VDER，大部分在肺的發育過程中發揮作用[5]。維生素D影響肺泡上皮細胞與間質細胞間的相互作用，肺泡Ⅱ型細胞有維生素D特殊結合點，并且1,25(OH)2D3可以刺激肺表面活性物質的磷脂和蛋白的結合，同時體外和體內試驗證實該基因表達可以促進肺泡Ⅱ型細胞和纖維母細胞的增殖，另外維生素D有抑制肺泡及纖維母細胞凋亡的作用[12-13]。有研究發現在宮內維生素D缺乏可以改變肺的結構和功能并增加子宮內膜感染機會，從而增加BPD發生率[14]。因此，維生素D通過多種機制影響胎兒肺的發育，維生素D缺乏即可增加BPD的發生率，與本研究結果一致。早產兒尤其是極低出生體重兒，由于孕期短、儲備不足容易出現生后維生素D缺乏，在本研究中40例早產兒血清25-OHD均處于嚴重缺乏水平，所以早產兒出生后需立即補充足量維生素D，可能對后期BPD的發生有一定預防作用。同時本研究發現合并BPD患兒的母親血清25-OHD也明顯低于未合并BPD患兒母親，患兒母親血清25-OHD與患兒血清中的水平呈正相關關系，與Marshall等[15]研究一致。本研究發現，單因素Logistic回歸分析顯示母親和新生兒血清25-OHD是BPD發生的一個高危因素，同時母親和新生兒血清中25-OHD每增高1ng/mL，分別使BPD發生率下降24.0%和39.0%，也說明血清中維生素D水平高低可以作為BPD是否發生的一個預測指標，同時母親孕期能夠正規補充維生素D可能對新生兒的BPD的發生有一定預防作用。另外，本研究多因素Logistic回歸分析提示吸氧時間是BPD發生的高危因素，與國內相關研究認為機械通氣、PDA開放均為高危因素并不一致[16]，考慮與本研究的樣本量少有關。

總之，維生素D是肺正常發育過程中的重要因素，母親孕期和新生兒出生時維生素D缺乏是后期發生BPD的一個高危因素。本研究僅在患兒生后3天內進行了維生素D的測定，而補充維生素D后病情的變化及早產兒出生后足量維生素D對BPD和后期肺部疾病的預防作用，有待進一步研究。

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[專業責任編輯：艾 婷]

Association between bronchopulmonary dysplasia and vitamin D deficiency of very low birth weight preterm infants at birth and mothers

LI Ming-chao, YUAN Meng-meng, SUN Hui-qing, YU Zeng-yuan, LIU Dan-dan

(PretermInfantsWard,ZhengzhouChildrenHospital,HenanZhengzhou450000,China)

Objective To investigate whether deficient 25-hydroxy vitamin D (25-OHD) levels of very low birth weight preterm infants at birth and mothers are important high risk factors of bronchopulmonary dysplasia (BPD) in very low birth weight preterm infants. Methods Preterm infants no more than 1500g of birth weight with respiratory distress syndrome (RDS) who were admitted in Zhengzhou Children Hospital during March 2014 and June 2015 were enrolled. Levels of 25-OHD of infants were obtained at admission (within 3 days after birth) to neonatal intensive care unit (NICU) and of mothers were determined. Infants were divided into BPD group and no-BPD group according to whether complicating BPD after 28 days. Results Among 80 infants, 24 cases (30.00%) developed BPD, 50 cases did not, and 6 cases died or discharged privately. Mechanical ventilation time, continuous positive airway pressure (CPAP), total oxygen use time, hospitalization length and number of patent ductus arterious (PDA) cases were significantly higher in BPD group than in non-BPD group (tvalue was 9.047, 6.275, 11.395 and 15.398, respectively,χ2=4.010, allP<0.05). Both maternal and neonatal 25-OHD levels in BPD group were signicantly lower than those in no-BPD group (tvalue was 7.003 and 9.082, respectively, bothP<0.05). All of the infants in BPD group had a 25-OHD level lower than 10ng/mL, which indicated serious lack. Logistic regression analysis revealed that 25-OHD level at birth was the high risk factor of BPD. The incidence of BPD was de-creased by 24% (OR:0.76, 95%CI: 68-86,P<0.001) and 39% (OR:0.61, 95%CI: 48-76,P<0.001) for every 1ng/mL increase of 25-OHD in mother and neonatal serum. Conclusion The study shows that lower maternal and neonatal vitamin 25-OHD levels are high risk factors of BPD development in very low birth weight preterm infants. However, further studies are needed to delineate whether supplement of vitamin D to preterm infants at early stage can prevent BPD and other diseases.

very low birth weight infant (VLBWI); bronchopulmonary dysplasia (BPD); vitamin D; 25-hydroxy vitamin D (25-OHD)

2017-04-09

李明超(1978—)，男，主治醫師，碩士研究生，主要從事早產兒診療工作。

孫慧清，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.08.003

R722.1

A

1673-5293(2017)08-0902-04